A grande maioria dos tumores primários do sistema nervoso central originam-se em células da glia e são genericamente conhecidos como gliomas. Predominam os constituídos por astrócitos, chamados astrocitomas, seguindo-se os tumores de oligodendrócitos ou oligodendrogliomas e os de células ependimárias, ou ependimomas. 

Os astrocitomas dividem-se em dois grupos básicos : os astrocitomas difusos e os astrocitomas pilocíticos.   Outros tumores mais raros, como o xantoastrocitoma pleomórfico e o astrocitoma subependimário de células gigantes da esclerose tuberosa também estão no grupo. 

ASTROCITOMAS DIFUSOS

Definição. Astrocitomas difusos são tumores comuns derivados de astrócitos e predominam na idade adulta.  Podem afetar qualquer área do sistema nervoso, mas a grande maioria situa-se na substância branca dos hemisférios cerebrais, com variável envolvimento do córtex.  Outras localizações são os tálamos, o tronco cerebral (aqui com predomínio em crianças) e a medula espinal.  A notável exceção é o cerebelo, onde astrocitomas difusos são raríssimos, praticamente restritos a casos de neurofibromatose do tipo 1. 

Como o nome indica, astrocitomas difusos são tumores mal delimitados, de bordas imprecisas, em que as células neoplásicas infiltram os elementos nervosos pré-existentes, inclusive neurônios, neurópilo e feixes axonais da substância branca.  A falta de limites nítidos é aparente já nos exames de imagem, e confirma-se na macroscopia.  Mesmo ao exame histopatológico, é geralmente muito difícil, se não impossível, definir onde realmente o tumor termina, porque as células tumorais permeiam e se misturam às células normais. Além disso, células normais e tumorais podem ser morfologicamente muito semelhantes nos tumores de baixo grau. 

A má delimitação e caráter infiltrativo dos astrocitomas difusos dificulta ablações curativas, exceto nos raros tumores pequenos em localizações não eloqüentes.  A tendência destas lesões é, portanto, recidivar, em um intervalo de tempo influenciado pela quantidade de tecido residual e pela malignidade do tumor. 

Incidência. Astrocitomas difusos são os tumores intracranianos mais freqüentes (mais de 60 % dos tumores cerebrais primários, ou 5 a 7 casos novos por 100.000 habitantes/ano). Quanto menor o grau histológico, mais precoces as manifestações clínicas. Média de idade quando da cirurgia:  grau II: 39 anos; grau III: 41 anos, grau IV: 52,5 anos. Relação homens:mulheres: 1,4 a 1,5.

Caráter invasivo. O mau prognóstico dos astrocitomas difusos é devido ao caráter infiltrativo, que impede remoção completa. O corpo caloso é uma importante via de disseminação (ver). A base biológica da infiltração envolve interações intercelulares, adesão à matriz extracelular, degradação proteolítica desta e motilidade das células neoplásicas.

Tumores multicêntricos.  Quase sempre o tumor é único, mas há casos que parecem mostrar tumores em focos separados, aparentemente independentes.  Isto se deve à infiltração das células tumorais à distância pelos feixes axonais de projeção, como o corpo caloso, fórnix e vias de associação interlobar (fronto-temporal, fronto-occipital).  Células que se propagaram longe do tumor de origem podem sofrer novas mutações e desenvolver clones mais agressivos, que sobrepujam os já existentes e crescem mais rápido, aparecendo como novos tumores. Para exemplos de propagação à distância deste tipo, clique (1) (2). 

A progressão a graus mais altos de malignidade é uma propriedade intrínseca dos astrocitomas difusos, mas imprevisível pela clínica ou histopatologia. Alguns astrocitomas passam muitos anos sem alteração no padrão histológico, outros sofrem progressão à anaplasia em 1-2 anos. A anaplasia pode ser difusa ou ocorrer em áreas circunscritas, que representariam clones de células que sofreram novas mutações genéticas. As áreas mais anaplásicas é que devem ser usadas para definir-se o grau. Para exemplos de focos anaplásicos em exames de imagem e em anatomia patológica, clique. 
 

Exames de imagem.

TC (tomografia computadorizada).  Os astrocitomas difusos de baixo grau apresentam-se como massa localizada ou difusa, hipodensa na tomografia sem contraste, e que não sofre impregnação com contraste.  Captação focal de contraste sugere transformação anaplásica e corresponde a perda da barreira hemoencefálica por proliferação de pequenos vasos tumorais. 
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Sem contraste	Com contraste
M. 44 a. Astrocitoma difuso frontal E.   TC.  Área hipodensa com limites imprecisos na substância branca do lobo frontal E. Com contraste, não há impregnação. Efeito de massa, desvio da linha média.

A localização mais comum é nos hemisférios cerebrais, com preferência pela região fronto-temporal. São muito raros no cerebelo, onde só são vistos no contexto da NF1.  Em crianças, astrocitomas difusos, inclusive os de alto grau (glioblastomas) têm preferência pelo tronco cerebral, especialmente a ponte, e pelo tálamo.  Abaixo, exemplos. Para quadro completo dos casos com exames de imagem, clique. 
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Astrocitoma difuso de baixo grau em RM (3 casos). As lesões são hipointensas em T1 porque altamente hidratadas. A delimitação com o tecido vizinho é variável, de nítida a borrada. A textura é variável, com áreas mais e menos sólidas. Com contraste, não se impregnam.
M. 44 a. Astrocitoma difuso frontal. T1 com contraste. Mesmo caso da TC acima.	M. 33 a. Astrocitoma difuso de baixo grau frontal mesial E. T1 com contraste.	M. 36 a. Astrocitoma difuso de baixo grau frontal basal E. T1 sem contraste.

RM no TR longo (3 casos).  As seqüências de RM com TR (tempo de repetição) longo, T2 e FLAIR, são valiosas para identificação destes astrocitomas, porque as lesões hidratadas brilham e mesmo pequenos tumores se destacam.
M. 44 a. Astrocitoma difuso frontal E. Grande lesão hiperintensa em T2 afetando mais a substância branca, com limites imprecisos. T2. Mesmo caso da TC acima.	F. 47 a. Pequeno astrocitoma difuso frontal D (achado de exame, confirmado por biópsia estereotáxica). FLAIR.  Lesão córtico-subcortical distingue-se do cérebro pela sua hiperintensidade.	M. 7 a. Astrocitoma difuso profundo, sólido-cístico, fronto-têmporo-parietal E. FLAIR. Periferia sólida, interior multicístico. A supressão do sinal da água livre permite visualizar as diferenças de textura do tumor.

Astrocitomas anaplásicos.   O aparecimento de anaplasia em um tumor de baixo grau é assinalado por focos de impregnação por contraste, que podem ser pequenos e múltiplos, ou únicos e extensos, atingindo grande parte da neoplasia. Não raro estes tumores apresentam um componente cístico que não se impregna, e que pode conter líquido ou material necrótico.  As fotos abaixo são de 3 casos, todas em T1 com contraste.
M. 53 a. Astrocitoma difuso anaplásico. Extensão contralateral via corpo caloso. T1 com contraste.	F. 10 a. Astrocitoma difuso anaplásico de centro semioval E. T1 com contraste.	M. 32 a. Astrocitoma difuso gemistocítico anaplásico frontal D, com componentes sólido e cístico. T1 com contraste.

Extensão à distância. Uma feição importante dos astrocitomas difusos, independente do grau, é a invasão de estruturas vizinhas e disseminação ao longo de tratos axonais de longa distância, como o fórnix. Abaixo, três casos mostrando: à E., extensão ao tronco cerebral; e centro e D., extensão ao hipocampo via fórnix de tumores situados respectivamente no corpo caloso e tálamo. Neste último a extensão foi ao hipocampo contralateral, mostrando que o tumor atravessou a comissura do fórnix.
M. 52 a.  Astrocitoma difuso temporal, com extensão ao tronco cerebral e cerebelo. FLAIR.	M. 68 a. Astrocitoma anaplásico de corpo caloso infiltrando do hipocampo E à região hipotalâmica via fórnix. T1 com contraste.	F. 51 a. Astrocitoma difuso talâmico E, extensão ao hipocampo D (via comissura do fórnix), ao centro semioval e corpo caloso. FLAIR.

Astrocitomas de região insular.  Astrocitomas em certas localizações constituem verdadeiras entidades  anátomo-clínicas.  Os astrocitomas insulares tendem a ser tumores bem delimitados, pouco invasivos, e manter-se de baixo grau em sua longa evolução.
M. 34 a. Astrocitoma difuso de região insular. T1 com contraste.	M. 38 a.  Lesão semelhante, em outro paciente.   Tumor bem delimitado no lobo da ínsula, que desloca os núcleos da base e tálamo. FLAIR.	F. 40 a. Astrocitoma difuso de ínsula e regiões limítrofes dos lobos frontal e temporal D. T1 sem contraste.

Astrocitomas de tálamo.  Tendem a ser mais infiltrativos e progredir para graus de malignidade mais altos, apresentando focos de anaplasia que se impregnam com contraste.  Podem estender-se ao hipocampo via fórnix e ao tálamo contralateral.
M. 52 a. Astrocitoma difuso de tálamo E, com extensão ao hipocampo e ínsula ipsilaterais. FLAIR.	F. 43 a.  Astrocitoma difuso talâmico bilateral. FLAIR.	M. 37 a.  Astrocitoma difuso talâmico anaplásico com hérnia transtentorial descendente.  T1 com contraste.

Astrocitomas de tronco cerebral.  Tendem a ocorrer mais em crianças, sendo a localização mais comum a ponte. Podem ser lentamente infiltrativos, ou evoluir logo para gliomas de alto grau.
F. 46 a. Astrocitoma difuso mesencefálico, periaquedutal. FLAIR.	M. 8 a. Astrocitoma difuso da base da ponte.  T2.	F. 11 a. Astrocitoma difuso do bulbo. FLAIR.

Anatomia  Patológica  em  material  de  autópsia. 
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Astrocitomas de hemisférios  cerebrais.
Astrocitomas difusos de hemisfério cerebral têm cor branca e limites imprecisos, não sendo possível saber onde termina o tumor. Regiões mais acinzentadas podem representar áreas protoplasmáticas mais celulares, ou áreas mais vascularizadas com transformação anaplásica.  Para mais sobre astrocitomas no curso de graduação, clique.

Astrocitomas do tronco cerebral.
Astrocitomas do tronco cerebral são mais comuns em crianças e podem apresentar áreas anaplásicas, como ocorre nos hemisférios cerebrais.  Na fig. da E, um grande tumor de centro necrótico no tegmento da ponte, com extensão ao bulbo.  Na fig. da D., dois cortes de ponte corados para mielina e reproduzidos no mesmo aumento. O de cima é normal. O de baixo apresenta um astrocitoma de baixo grau, mas difusamente infiltrativo, da ponte. À primeira vista, nem se nota o tumor, estando os fascículos mielínicos bem preservados. Há, porém, grande aumento de volume da ponte (quase o dobro do normal), deformação do IVº ventrículo e lingüetas de tecido 'tentando abraçar' a artéria basilar (seta).

F. 30 a. Astrocitoma difuso frontal, espécime cirúrgico, superfícies externa (E) e de corte. Delimitação relativamente boa do tumor permitiu ressecção em bloco. Ao corte, aspecto branco e homogêneo. Para imagens de RM desta paciente, aspecto histológico, e imunohistoquímica, clique.

M. 38 a. Oligoastrocitoma difuso de baixo grau. Os aspectos de imagem e macroscópicos dos oligoastrocitomas são superponíveis aos dos astrocitomas difusos 'puros'.  À E, espécime cirúrgico visto pela face meníngea,  mostrando alargamento dos giros cerebrais na área tumoral.  À D, RM do mesmo paciente, corte coronal em T1 sem contraste, mostrando lesão fronto-basal D hipointensa, com aspecto sólido, homogêneo e áreas císticas.

Mesmo caso, superfície de corte de um giro alargado, infiltrado extensamente pelo tumor. Na maior parte, o aspecto é branco e homogêneo, notando-se à E áreas císticas.  Os focos hemorrágicos na superfície meníngea devem-se a trauma cirúrgico. O giro no extremo E da foto parece livre de neoplasia.  Na foto à D, lâmina corada por HE, escaneada para mostrar detalhes das mesmas áreas. Para mais da histologia e imunohistoquímica deste caso, clique.

M. 32 a. Astrocitoma difuso anaplásico. Nas fotos em cima, área mais sólida do tumor, mostrando caráter infiltrativo com limites imprecisos, borrando a transição córtico-subcortical. Giros nos extremos do espécime macroscopicamente normais. Nas fotos embaixo, à E, espécime inteiro visto pela superfície cruenta, com cisto volumoso, que aparece em corte na fig. à D.  Para exames de imagem, aspecto histológico, imunohistoquímica e microscopia eletrônica deste caso, clique.

Esfregaços. São um meio prático e corrente de estudo de espécimes cirúrgicos. Um fragmento a fresco de cerca de 1 mm³ é esmagado entre duas lâminas, sendo a lâmina de cima deslizada sobre a de baixo com moderada pressão. O preparado é fixado rapidamente em álcool absoluto e corado por HE, permitindo exame em cerca de 3  minutos. Em tecidos moles como os de astrocitomas, o método fornece uma fina camada de células, permitindo boa visualização de núcleos e citoplasma. Os vasos são esticados e podem ser observados por longas distâncias.  O procedimento é especialmente útil para amostras muito escassas, que dificilmente produziriam bons resultados em cortes de congelação.
M. 33 a. Astrocitoma difuso de baixo grau frontal E. Esfregaço corado por HE mostra núcleos com leve variação de diâmetro e cromatina bem distribuída (atipias discretas). Entre eles, finos prolongamentos celulares formam uma trama fibrilar de fundo, característica dos gliomas. Capilares semelhantes  aos do tecido normal são facilmente observáveis. Notar núcleos das células endoteliais ovalados e distribuídos espaçadamente ao longo do capilar.

Nos astrocitomas difusos de baixo grau (OMS grau II) observam-se atipias nucleares que podem ir de leves a intensas (variação de diâmetro e cromatismo nuclear), mas os núcleos são geralmente arredondados, com cromatina bem distribuída.  Não se observam figuras de mitose, proliferação das células endoteliais dos capilares, nem áreas de necrose, que são critérios de anaplasia na classificação da OMS. 
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Padrão fibrilar. Os astrócitos neoplásicos têm abundantes prolongamentos finos que se distribuem em todas as direções, formando um fundo ricamente fibrilar.

Padrão protoplasmático.  A celularidade é maior (mais células por unidade de área), mas os prolongamentos celulares são curtos e escassos.

Padrão microcístico.  Uma variedade do padrão protoplasmático, em que pequenos lagos de material amorfo, hidratado e de aspecto mucóide são encontrados entre os astrócitos.  Os cistos podem confluir e tornar-se macroscopicamente visíveis.

Padrão gemistocítico.  Uma alta proporção das células tumorais assume o aspecto gemistocítico, com citoplasma róseo e abundante e núcleo excêntrico. Uma quantidade expressiva de astrócitos gemistocíticos no tumor está associada a pior prognóstico, mas o grau histológico segundo a OMS não se altera (ver abaixo).

Astrocitoma difuso, padrão histológico  fibrilar

Astrocitoma difuso, padrão histológico protoplasmático

Astrocitoma difuso, padrão histológico protoplasmático, áreas microcísticas

Astrocitoma difuso, padrão histológico gemistocítico, ou áreas com astrócitos gemistocíticos.

A classificação baseia-se no encontro de quatro características histológicas, ou critérios: atipias nucleares, mitoses, proliferação vascular e necrose. Estes dois últimos valem como um só, pois é a proliferação vascular que leva à necrose. Na prática, não se reconhecem astrocitomas difusos grau I, em que nenhum destes critérios estaria presente. 

Os astrocitomas difusos de grau mais baixo (II) apresentam apenas um critério, que é atipias nucleares (praticamente sempre). São conhecidos como astrocitomas difusos de baixo grau. 

Os tumores grau III apresentam dois dos quatro critérios:  atipias nucleares (presentes em todos os astrocitomas difusos) + mitoses; ou  atipias nucleares + proliferação vascular e/ou necrose. São referidos como astrocitomas anaplásicos. 

Nos tumores grau IV, também denominados glioblastoma multiforme, são encontrados três ou quatro critérios, sendo indispensável haver mitoses. Pode haver só proliferação vascular ou só necrose ou ambas. 

Este sistema de graduação é reprodutível e ajuda predizer em linhas gerais a sobrevida: astrocitomas difusos de baixo grau OMS II: > 5 anos; astrocitomas anaplásicos OMS III: 2 a 5 anos; glioblastomas, OMS IV: < 1 ano.  Mas é importante salientar que estes dados têm valor apenas estatístico ou probabilístico, e variam de paciente para paciente. Outros fatores como quantidade de tumor residual e terapias adjuvantes (radio- e quimioterapia) certamente também influem na sobrevida. 
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Atipias nucleares ou discariose - variação da forma tamanho e cromatismo nucleares. Considera-se que, na prática, todos astrocitomas difusos apresentam esta feição, que pode variar de leve a intensa. Abaixo, exemplos tirados de dois casos.  Links nas figuras.

Proliferação  endotelial, pseudoglomérulos, trombose.    A hiperplasia das células endoteliais dos capilares resulta da secreção de fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF ou vascular endothelial growth factor) pelas células neoplásicas.  Os núcleos ficam tumefeitos, o citoplasma mais espesso, e há tendência a empilhamento das células endoteliais. Há redução da luz do capilar. A proliferação leva a enovelamento dos capilares, lembrando glomérulos renais (pseudoglomérulos).  Estes capilares anômalos favorecem a trombose, que pode ser também precedida de necrose das próprias células endoteliais.
Provável seqüência de eventos:  1. Astrocitomas anaplásicos contêm células em rápida proliferação com alta demanda metabólica.  2. Áreas de necrose podem aparecer onde a demanda de oxigênio exceda o suprimento (portanto, anóxia).  3. A hipóxia aumenta a expressão de fatores angiogênicos, particularmente VEGF, pelas células neoplásicas, e de receptores para estes nas células endoteliais dos capilares, criando uma alça parácrina de estimulação.  4. Os vasos proliferados sofrem facilmente trombose, dando mais hipóxia, e estabelecendo o ciclo vicioso.

A impregnação por contraste deve-se à perda da função de barreira hemoencefálica dos capilares, que é uma propriedade das células endoteliais normais. Esta propriedade é induzida pelos prolongamentos dos astrócitos.  Nos astrocitomas difusos de baixo grau, esta função é mantida porque os astrócitos são bem diferenciados e capazes de formar a barreira.

Nos astrocitomas difusos de alto grau, os astrócitos neoplásicos secretam fatores proteicos que induzem a proliferação das células endoteliais. Estas se tornam numerosas, anômalas, e perdem a função de barreira. Moléculas grandes, como o contraste paramagnético (gadolínio), passam para o interstício do tumor naquele local e aparecem como aumento de sinal (áreas brilhantes) em T1, o que sinaliza anaplasia.

Necrose coagulativa.  É conseqüência das alterações vasculares vistas acima. Com a obstrução dos capilares pela proliferação endotelial e pela trombose, há isquemia do tecido, resultando em necrose.  Ao contrário dos infartos anêmicos (1) (2), onde a necrose é geralmente liqüefativa, nos astrocitomas anaplásicos e glioblastomas a necrose é coagulativa, porque a obstrução da circulação é completa, impedindo a chegada das células fagocitárias.

Capilares sem proliferação endotelial, para comparar.  Nos astrocitomas difusos de baixo grau, capilares habitualmente assemelham-se aos do tecido nervoso normal.  Têm células endoteliais em monocamada, com citoplasma fino e núcleos espaçados ao longo do maior eixo do vaso.

Caráter infiltrativo, infiltração do córtex cerebral, satelitose.   Os astrocitomas difusos têm forte tendência a infiltrar o tecido nervoso normal. Na substância cinzenta, como no córtex cerebral, as células neoplásicas agrupam-se ao redor dos corpos celulares dos neurônios (portanto, na interface entre neurônios e neurópilo), um fenômeno conhecido como satelitose, que pode auxiliar no diagnóstico de glioma em espécimes pequenos.

GFAP.

VIM.  Marcação citoplasmática dos astrócitos e seus prolongamentos, análoga à com GFAP. Marcação também de vasos.

S-100.  Proteína S-100, presente em células de linhagem neuroectodérmica, marca também os astrócitos neoplásicos, podendo a marcação ser citoplasmática e/ou nuclear.

NF. Proteína de neurofilamento demonstra axônios no tumor.  O tumor infiltra difusamente a substância branca, divulsionando as fibras nervosas. Como os astrocitomas difusos são mal delimitados e permeantes, sua excisão curativa é difícil.

NSE.  Enolase neurônio-específica é útil para demonstrar neurônios do tecido nervoso infiltrado, em meio aos astrócitos neoplásicos, que são negativos.

CD34.  Positivo em células endoteliais, é útil para ressaltar a rede vascular do tumor. Os vasos são finos, delicados e regularmente espaçados.
Proliferação endotelial, uma feição própria de anaplasia e um dos critérios de malignidade da classificação da OMS, é bem demonstrada por CD34.

Ki-67. O marcador de proliferação celular Ki-67 é usado para dar uma idéia da rapidez de proliferação das células neoplásicas.   Ki-67 marca os núcleos de células que se encontram no ciclo celular, isto é, que vão dividir-se no futuro próximo.   A proporção de núcleos marcados varia de forma inversamente proporcional ao grau de diferenciação do tumor. Em tumores de baixo grau (grau II) há poucos núcleos marcados (da ordem de 1%).  Em tumores anaplásicos (grau III) esta proporção é maior, sendo máxima no glioblastoma multiforme (grau IV).

p53.   A positividade de alta proporção dos núcleos tumorais (atingindo 50% ou mais) sugere importante papel da mutação do gene p53 (o 'guardião do genoma') na gênese dos astrocitomas difusos.   Segundo a literatura, astrocitomas difusos de baixo grau progridem à anaplasia mediante mutações neste gene.  O p53, em sua forma normal, inibe a divisão celular caso haja anormalidades genômicas que favoreçam proliferação celular desordenada.
A proteína p53 normal é continuamente sintetizada e degradada.  No caso de haver mutações, a proteína mutante não é degradada e acumula-se no núcleo, sendo então demonstrada na reação imunohistoquímica.

Microscopia  eletrônica. Os astrócitos neoplásicos demonstram na ultraestrutura feições já observadas na microscopia óptica. 

O núcleo tem cromatina frouxa e bem distribuída, com adensamento abaixo da membrana nuclear. Um ou dois pequenos nucléolos podem estar presentes.  Podem-se observar dobras da membrana nuclear. 

A quantidade de citoplasma é variável, máxima nos astrócitos gemistocíticos, e contém abundantes filamentos intermediários participantes do citoesqueleto, que a imunohistoquímica mostra serem constituídos principalmente por GFAP e vimentina.  Organelas como mitocôndrias, ribossomos livres ou organizados no retículo endoplasmático rugoso, e cisternas do retículo endoplasmático liso são também demonstráveis. 

No interstício encontram-se prolongamentos das células neoplásicas, ricos em filamentos intermediários, e números variáveis de axônios mielínicos e/ou de corpos celulares de neurônios, já que o tumor infiltra entre elementos normais pré-existentes. 
 

Principais fontes:

• Burger PC, Scheithauer BW, Vogel FS.  Surgical Pathology of the Nervous System and Its Coverings. 4th Ed. Churchill Livingstone, New York, 2002.  pp. 161-180. 
• Cavenee WK et al. Diffusely infiltrating astrocytomas.  in Kleihues P  & Cavenee WK (eds). Tumours of the Nervous System. Pathology and Genetics. WHO Classification of Tumours. IARC Press, Lyon, 2000. p. 10-21.
• Kleihues P et al. Diffuse astrocytoma.  in Kleihues P  & Cavenee WK (eds). Tumours of the Nervous System. Pathology and Genetics. WHO Classification of Tumours. IARC Press, Lyon, 2000. p. 22-26. 
• Kleihues P et al. Anaplastic astrocytoma.  in Kleihues P  & Cavenee WK (eds). Tumours of the Nervous System. Pathology and Genetics. WHO Classification of Tumours. IARC Press, Lyon, 2000. p. 27-28.