Facomatoses.   NF1 é uma das facomatoses, que são malformações congênitas afetando principalmente estruturas de origem ectodérmica: o sistema nervoso, globo ocular e pele.  Classicamente, estão incluídas no grupo quatro doenças:  a NF1, esclerose tuberosa ou doença de Bourneville, angiomatose retino-cerebelar ou doença de von Hippel–Lindau, e angiomatose encéfalo-trigeminal ou síndrome de Sturge-Weber. 

NF1, descrita por von Recklinghausen em 1882, é também conhecida como neurofibromatose de Von Recklinghausen ou periférica.  (Contudo, é melhor evitar os termos periférico e central em relação às neurofibromatoses, pois tanto a NF1 tem freqüentemente lesões centrais como a NF2 pode ocasionalmente ter lesões periféricas). Cerca de 15 a 20% dos pacientes com NF1 têm manifestações envolvendo o SNC. 

Definição.  NF1 é uma doença autossômica dominante caracterizada por múltiplos neurofibromas, neurofibromas plexiformes, que podem evoluir para o tumor maligno da bainha de nervos periféricos, gliomas de nervo óptico e outros astrocitomas, lesões melânicas, como manchas café com leite, sardas axilares e inguinais e hamartomas da íris (nódulos de Lisch) e várias lesões ósseas.  O risco de desenvolver neoplasias é 4 vezes maior em um paciente com NF1 do que na população geral. 

Incidência – 1:4000 na população geral (uma das doenças genéticas mais comuns). Cerca de metade dos casos é por novas mutações. A maioria das novas mutações ocorre na linha germinativa paterna. Há alta penetrância (quase todos pacientes portadores do gene manifestam a doença) mas a expressividade é altamente variável. Não há correlação entre o tipo de mutação e o quadro clínico. 

Critérios diagnósticos:  dois ou mais dos seguintes: 

1.   6 ou + manchas café com leite com diâmetro maior que 5 mm em indivíduos pré-púberes e maior que 15 mm em indivíduos pós-púberes; 
2.   2 ou + neurofibromas de qualquer tipo ou um neurofibroma plexiforme. 
3.   sardas axilares e inguinais
4.   glioma de nervo óptico
5.   2 ou + nódulos de Lisch (hamartomas pigmentados da iris). 
6.   lesão óssea típica da doença, como displasia da grande asa do esfenóide,  afinamento do córtex de ossos longos, com ou sem pseudoartrose. 
7.   um parente de primeiro grau com NF1. 
 

Manchas café com leite; neurofibromas cutâneos.

Neurofibroma plexiforme de face	Glioma de nervo óptico

Displasia da grande asa do esfenóide: TC e RM.

Anormalidades da pigmentação (i. e., dos melanócitos). 

Manchas café com leite aparecem geralmente durante o 1º ano de vida e são freqüentemente a primeira manifestação na doença no RN. Aumentam com a idade, chegando a > 95% dos pacientes, mas podem estabilizar ou regredir na idade adulta. Há um aumento da proporção de melanócitos / queratinócitos.

Sardas axilares aparecem mais tarde, chegando a 65 a 85% dos pacientes, com maior prevalência em adultos jovens.

Nódulos de Lisch (hamartomas pigmentados e e elevados na superfície da íris) – melhor pesquisados com lâmpada de fenda. Começam a aparecer na infância e estão presentes em quase todos adultos afetados (0-4 anos – 20%; 5-9 anos – 40%; 10-19 anos – 80%; acima dos 20 anos – 95%). Por isso, são úteis para o diagnóstico. 

Neurofibromas cutâneos começam a aparecer no início da puberdade e aumentam em número ao longo da vida (0-9 anos – 15%; 10-19 anos – 45%; 20-29 anos – 85%; acima dos 30 anos – 95%). 

Neurofibromas plexiformes.  Encontrados em 1/4 a 1/3 dos casos.  Limitados a cabeça e pescoço em 2-4%.  Malignização para tumor maligno de baínha de nervos periféricos (malignant peripheral nerve sheath tumor ou MPNST) – 2-3%. 
 

Aparecimento de lesões  na NF1.

Manifestações relacionadas ao SNC. 
Déficits cognitivos – Dificuldade de aprendizado – 50%; retardo mental - 5%. 
Epilepsia – 5%. 
Gliomas do nervo óptico – 15%, sintomáticos em 5%. 
Outros gliomas (geralmente astrocitomas difusos). 

Anormalidades do esqueleto.  Escoliose – 15%; baixa estatura – 30%;  macrocefalia - 50%; pseudoartrose de ossos longos – 3%; displasia da asa do esfenóide – 1%. 

Outros – estenose da A. renal, levando a hipertensão – 1%. 

Manifestações clínicas, radiológicas, anátomo-patológicas  na NF1 (detalhes). 

Os neurofibromas plexiformes são praticamente patognomônicos da doença e ocorrem em um quarto a um terço dos pacientes. Na cabeça e pescoço, localizam-se preferencialmente na divisão orbitária do trigêmeo (V1). Estão associados com displasia da asa do esfenóide e/ou cistos aracnóideos de fossa média. Em TC/RM aparecem como massas mal delimitadas no espaço mastigador profundo e geralmente alcançam a órbita e seio cavernoso. São isointensos ao músculo em T1 e se reforçam fortemente com contraste (ao contrário dos músculos; só musculatura extrínseca do globo ocular se impregna por contraste). Neurofibromas plexiformes podem desenvolver-se já no primeiro ou segundo ano de vida como um crescimento subcutâneo com margens mal definidas, e podem causar deformidades grosseiras mais tardiamente, afetando extensas áreas do corpo. 
 

Neurofibroma plexiforme.  Masc, 31 a.  Retalho de pele e tecido celular subcutâneo do membro superior D.  Epiderme para cima. Superfície profunda pintada com nanquim para avaliação das margens. No subcutâneo nota-se tecido de cor rósea esbranquiçada, que permeia a peça difusamente e incorpora lóbulos de tecido adiposo de cor amarelada. HE. Tecido fusocelular, com disposição frouxa das células, que tomam caráter ondulado.

Neurofibroma plexiforme.  Tumor difuso, mal delimitado, permeia e engloba estruturas teciduais como glândulas sudoríparas, células adiposas, pequenos nervos.

Neurofibroma plexiforme.  Diferenciação para corpúsculos sensitivos do tipo Wagner-Meissner. Em cima, HE, embaixo E, tricrômico de Masson, D, reticulina.

Neurofibroma plexiforme. Imunohistoquímica para proteína S-100.  À E, área frouxa mostrando grande predomínio do interstício (fibras colágenas) sobre os elementos celulares (células de Schwann marcadas para S-100).  À D, corpúsculos de Wagner-Meissner, constituídos por células de Schwann arranjadas em pilhas. Positividade é nuclear e citoplasmática.

Neurofibroma plexiforme. À E, área imatura, mais celular, em HE.  Neurofibromas plexiformes podem sofrer  transformação sarcomatosa para tumor maligno de baínha de nervos periféricos (MPNST) em 5-15% dos pacientes com NF1, mas esta complicação é rara nos outros tipos de neurofibroma.  À D, núcleo marcado por Ki-67; contudo, neste caso, a positividade era baixa, indicando pouca tendência a proliferação celular.

Tumor maligno de baínha de nervos periféricos, ou schwannoma  maligno ou neurofibrossarcoma (malignant peripheral nerve sheath tumor, MPNST) de nuca e região occipital, originado de malignização de um neurofibroma plexiforme.

Neurofibromas malignos, neurofibrossarcomas ou MPNST ocorrem na NF1 com incidência de 3 a 13%, menor em crianças e aumentando com a idade.  Aparecem como massas grandes e circunscritas, com variável invasão de estruturas próximas. São internamente heterogêneos, e assim também a impregnação por contraste. Os MPNST que ocorrem em NF1 aparecem em idade mais precoce e podem incluir elementos rabdomioblásticos (rabdomiossarcoma) e de outros tipos, inclusive glandulares. São chamados Triton tumors, e altamente característicos da doença. 

Gliomas das vias ópticas.

Na maioria são astrocitomas pilocíticos do nervo óptico. Ver casos de neuroimagem (1) (2), banco de imagens, e aspecto histopatológico.  São a anormalidade cerebral primária mais comum na NF1 (15%), mas só metade ou menos dos pacientes apresentam sintomas. Podem ocorrer em um ou ambos nervos ópticos, quiasma e tratos ópticos.  Tumores restritos aos nervos ópticos podem ser assintomáticos ou apresentar déficit visual que só raramente é progressivo.  Tumores envolvendo o quiasma e tratos ópticos têm pior prognóstico. Tumores envolvendo o hipotálamo podem associar-se a puberdade precoce (ver caso).  Na grande maioria, os gliomas ópticos progridem muito lentamente, são estáveis ou podem regredir espontaneamente. Raramente, podem ser agressivos. 
 

Astrocitoma pilocítico do nervo óptico, dois casos, o da D com extensão ao quiasma. Tumores impregnam-se fortemente por contraste.

Astrocitoma pilocítico do nervo óptico. Lâmina de HE escaneada, mostrando infiltração difusa do nervo e crescimento do tumor na leptomeninge.  À D, aspecto pilocítico com abundantes fibras de Rosenthal.

Outros astrocitomas.  São mais comuns na NF1 que na população em geral e correspondem a astrocitomas difusos de baixo ou alto grau. As vias ópticas são o local mais envolvido, mas há também preferência pelo tronco cerebral. Os astrocitomas de tronco na NF1 ocorrem mais no bulbo e mesencéfalo (principalmente na região periaquedutal), e nisto diferem dos da população em geral, que são mais comuns na ponte. Também têm curso mais indolente e melhor prognóstico. Tumores do teto mesencefálico podem até regredir espontaneamente.  Abaixo, exemplos de astrocitoma difuso das vias ópticas associado a disseminação tumoral pelos hemisférios cerebrais (gliomatose). 
 

NF1,  masc. 10 a.   Astrocitoma difuso dos nervos ópticos (espessamento dos nervos), associado a gliomatose difusa simétrica dos hemisférios cerebrais.  Cortes coronais em FLAIR.

NF1,  fem. 6 a.   Astrocitoma difuso dos nervos ópticos (espessamento homogêneo dos nervos, quiasma e tratos ópticos), associado a gliomatose difusa simétrica dos hemisférios cerebrais.  Cortes axiais, à E, T1 sem contraste, à D, FLAIR.

NF1,  masc. 23 a.   Astrocitoma difuso de cerebelo (raríssimo fora da NF1). Cortes: à E, axial T2, à D, coronal FLAIR.

Tumores de nervos cranianos (exceto o N. óptico) são raros na NF1, que se caracteriza por tumores gliais (centrais) e neurofibromas de nervos periféricos. Schwannomas são muito mais comuns na NF2.  Se ocorrerem schwannomas em paciente com NF1 deve-se levantar a possibilidade de síndromes de superposição (overlap syndromes). 

Focos de hipersinal no TR longo.   São anormalidades não neoplásicas no parênquima cerebral, às vezes também referidas como lesões ‘hamartomatosas’ . 

• São benignas e notadas em cerca de 2/3  dos pacientes, mais comuns nos núcleos da base (especialmente nos globos pálidos), radiações ópticas, tronco cerebral, substância branca do cerebelo e esplênio do corpo caloso.  São ausentes nos primeiros 2 anos de vida, começam a aparecer com 3 anos, aumentam em número e tamanho até os 10-12 anos e depois regridem, e quase nunca são vistas após os 20 anos. Possivelmente isto reflete um reparo da mielinização. 
• Aparecem como hipersinal em T2, FLAIR e DP (seqüências com longo tempo de repetição ou TR). São também chamadas lesões brilhantes transitórias (unidentified bright objects ou UBOs).
• Na grande maioria não têm efeito de massa, não se impregnam e não mostram progressão. Ocasionalmente, as lesões nos globos pálidos têm discreto efeito de massa e podem brilhar em T1. O hipersinal em T1 poderia representar retardo de mielinização ou mielinização reacional.
• A natureza anátomo-patológica destas alterações já foi variavelmente atribuída a hamartomas, heterotopias, mielinização anormal ou neurópilo frouxo. 

 

Em autópsias de 3 pacientes com NF1, que apresentavam este tipo de lesão e que morreram por outras causas, DiPaolo et al (1995) observaram mielinopatia espongiforme (alteração vacuolar da mielina, ou edema intramielínico), consistindo de vacúolos com diâmetro variando entre 5 e 100 mm. Os vacúolos apareciam vazios em HE, sugerindo que contivessem apenas água, o que explicaria o hipersinal no TR longo. Contudo, a maior hidratação deveria acompanhar-se de hiposinal em T1, o que não ocorre. Pelo contrário, em alguns casos nota-se hipersinal também em T1. Este comportamento poderia ser devido a microcalcificações, que já foram descritas como causa de encurtamento de T1. Depósitos de cálcio em concentrações de até 30% por peso do tecido cerebral podem produzir encurtamento do tempo de relaxação de T1 devido a um mecanismo de relaxação de superfície.  Os vacúolos maiores pareciam derivar da confluência dos menores. Não eram acompanhados de reação inflamatória nem de desmielinização franca. A regressão espontânea destas lesões poderia indicar que o edema intramielínico é um fenômeno transitório. Os achados foram semelhantes nos três casos estudados.  DiPaolo DP et al.  Neurofibromatosis type 1: pathologic substrate of high-signal-intensity foci in the brain.  Radiology 195: 721-724, 1995.

Focos de hipersinal no TR longo na substância branca subcortical.   À E, fem, 25 a, corte axial em FLAIR. À D, masc, 14 a, corte coronal em T2.

A dificuldade no aprendizado é definida como uma discrepância entre a habilidade (intelecto  ou aptidão) e o desempenho, em pacientes com QI normal.  Estimativas vão de 30 a 45% em crianças com NF1, ou seja 3 vezes mais que a população geral.  Há uma distribuição bimodal do QI em pacientes com NF1, ou seja, os normais e os com déficit cognitivo. O déficit cognitivo parece estar associado aos focos de hipersinal em T2 (‘hamartomas’) nos núcleos da base ou tronco cerebral. 

Lesões ósseas na NF1

Displasia do esfenóide

A displasia (hipoplasia, ou deficiência) da asa maior do esfenóide permite herniação do lobo temporal no interior da órbita, já que a grande asa faz a separação entre a parede lateral da órbita e a extremidade anterior da fossa craniana média. Clique para peças ósseas de base do crânio e osso esfenóide, e para tomografia computadorizada de crânio normal em janela óssea. 
Pode se manifestar externamente por exoftalmia (ou proptose), que pode ser pulsátil, pois as pulsações do cérebro (devidas à pulsação das artérias cerebrais) se transmitem ao globo ocular. Alternativamente, pode haver enoftalmia por atrofia do conteúdo orbitário. O olho pode ser displásico ou hipoplásico. 

A displasia do esfenóide é quase sempre associada a um neurofibroma plexiforme da órbita e regiões periorbitárias. Há evidência de que as anormalidades da órbita podem progredir, indicando que não seriam de natureza malformativa ou displásica e sim resultariam de erosões pelos neurofibromas. Os neurofibromas plexiformes comumente se originam na região do ápice da órbita ou fissura orbitária superior, na distribuição da primeira divisão do trigêmeo. Outra localização comum é no pescoço (25-30% dos casos). Os tumores orbitários comumente se estendem aos seios cavernosos, nasofaringe e fissura ptérigomaxilar. 
 

NF1,  fem. 12 a.   Displasia da grande asa do esfenóide E, projeção anterior do lobo temporal, com alargamento dos sulcos, cisto aracnóideo de fossa posterior ou mega cisterna magna.

NF1,  masc. 30 a.   Displasia da grande asa do esfenóide E, associada a grande cisto aracnóideo temporal E. Neurofibroma da órbita está quase sempre presente.

NF1,  fem. 24 a.  Outro caso de displasia do esfenóide, com deformidade cranio-facial, neurofibroma plexiforme de órbita, buftalmia (olho de boi) à D, cisto aracnóideo e neurofibroma de couro cabeludo.

Manifestações espinais da NF1. 

Anormalidades de coluna ocorrem em mais de 60 % dos pacientes. 

Escoliose é a manifestação esquelética mais comum na NF1 (presente em cerca de 30% das crianças afetadas) e aumenta com a idade, levando a baixa estatura.  Comumente resulta de displasia dos corpos vertebrais. Também se observam hipoplasia dos pedículos, apófises transversas e espinhosas, não sendo certo se as anomalias derivam de uma displasia primária do mesoderma ou de efeito dos tumores de baínhas de nervo.  Alargamento de um ou mais foramens neurais é visto em mais de 60 %, geralmente pela presença de um neurofibroma naquela raiz. Neurofibromas assintomáticos intradurais extramedulares podem ocorrer em 20% dos pacientes. Tumores em ampulheta nas emergências dos nervos espinais também ocorrem em 13 a 20% dos pacientes e são histologicamente neurofibromas. 

Anormalidades da medula espinal são mais comuns em crianças com levoescoliose (convexidade da curvatura para a E) do que com destroescoliose.  Se não é encontrada lesão intrínseca da medula,  como tumor, hidrosiringomielia ou lipoma, o cone medular está no nível normal de L-2 ou acima), o filo terminal mede < 1mm no nível L5-S1, assume-se que a causa da escoliose é displasia óssea. 

Displasia da dura-máter e meningoceles. 

Meningoceles laterais são divertículos do saco tecal, mais comuns no nível torácico, que se projetam lateralmente através de foramens de conjugação aumentados. As causas poderiam ser hipoplasia dos pedículos vertebrais ou uma displasia da dura. Uma fraqueza da dura leva a que seja focalmente esgarçada em resposta às pulsações da pressão liquórica. 
 

NF1,  masc. 66 a.   Destroescoliose severa.  À E, radiografia simples AP, mostrando opacificação do hemitórax E por gigantesca meningocele lateral.  À D, corte coronal em T2.

Mesmo caso, cortes coronal e sagital em T2 mostrando comunicação da meningocele com o canal espinal. Medula espinal intacta e tópica.

Tumores de baínha nervosa.

Neurofibromas intra- ou paraespinais são outra importante anomalia na NF1. Podem desenvolver-se em qualquer nível da coluna. São muito mais comuns em adultos que crianças. Só 1-2% são sintomáticos, enquanto que, na NF2, 30-40% o são.  Cerca de 90% destes tumores são extradurais, sendo metade intraforaminais.  Em contraste, na NF2, a maioria dos tumores de baínha nervosa são intradurais. 
Neurofibromas são feições próprias da NF1 e dificilmente ocorrem fora dela.  Já os schwannomas são raros na NF1 e comuns na NF2.  Embora neurofibromas espinais isolados possam ocorrer em pacientes sem NF1, pacientes com NF1 podem ter neurofibromas de vários tamanhos e em vários níveis da coluna. 
Quando pequenos, os neurofibromas aparecem em RM como pequenos nódulos nas raízes da cauda eqüina.  Quando crescem, causam erosão óssea e expansão dos foramens neurais (ou foramens de conjugação).  É muito difícil, senão impossível, diferenciar neurofibromas de schwannomas por suas características de imagem. 
 

Tumores de baínha nervosa. À E, corte axial em T2 mostrando um tumor em foramen de conjugação lombar D, e múltiplos pequenos nódulos hidratados na musculatura paravertebral (presumivelmente neurofibromas). À D, pequenos tumores em raízes da cauda eqüina; aparecem em T2 contrastando com o hipersinal do líquor, e em T1 porque captam contraste.

Outras lesões esqueléticas na NF1.  Afinamento do córtex de ossos longos, principalmente da tíbia, causando curvaturas. Costelas em fita. Pseudoartrose. Crescimento exagerado de um dedo ou de todo um membro. 

Tumores fora do sistema nervoso – feocromocitomas, carcinóide duodenal, rabdomiossarcoma e leucemia mielóide crônica na infância. 

Lesões vasculares – displasia fibromuscular de grandes artérias, especialmente das artérias renais, causando hipertensão. Displasia vascular pode afetar artérias cerebrais, levando a oclusões e ao fenômeno moya-moya (circulação colateral pela região basal do cérebro). 

Genética.

O gene NF1 está situado no braço longo do cromossomo 17 (17q12).  É grande, com mais de 335 kilobases e 60 exons.  A taxa de mutação, uma das mais altas na espécie humana, é estimada em 1:10.000 gametas por geração. 

Já foram relatadas mais de 300 mutações do gene NF1, das quais só 7% foram encontradas mais de uma vez. Não há correlações convincentes entre fenótipo e genótipo. 

O gene é transcrito em várias formas alternativas que são expressadas de forma diferente em neurônios e glia. 

A proteína resultante, chamada neurofibromina, tem duas isoformas principais, e é expressada ubiquitariamente, mas com máximas concentrações no SNC, SNP e adrenal. 

Observações em tumores esporádicos e associados com NF1 indicam que a neurofibromina funciona como um supressor tumoral. Em um neurofibroma, só a subpopulação de células de Schwann mostra perda de heterozigose no gene NF1, o que apóia a idéia que elas são as células progenitoras do tumor e as demais proliferam secundariamente. 

Relação com a mielina. O gene para a glicoproteína da mielina de oligodendrócitos está embutido no íntron 27b do gene NF1, o que se relacionaria às freqüentes anormalidades da mielina nos pacientes com NF1.  A neurofibromina é necessária à mielinização normal pelas células de Schwann. 

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