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Meduloblastoma desmoplásico.
2. Imunohistoquímica

Fem. 24 a. Clique para RM, destaques da microscopia, HE, reticulina, SNF, cromogranina, GFAP, vimentina, Ki67. Texto sobre meduloblastomas.

IMUNOHISTOQUÍMICA

SNF. Sendo um tumor derivado de células precursoras de neurônios (as células granulosas do córtex cerebelar), os meduloblastomas expressam marcadores neuronais, como a sinaptofisina (para breve texto, clique) e a cromogranina (abaixo). A positividade, sempre citoplasmática, não é uniforme, sendo mais intensa nas ilhotas (que são pobres em reticulina) e escassa ou ausente nas células em torno das ilhotas (ricas em reticulina). A maior expressão de sinaptofisina é consistente com diferenciação neuroblástica.

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Cromogranina. Esta proteína associada a vesículas sinápticas e tradicionalmente usada como marcador neuronal ou neuroendócrino (para breve texto clique) foi positiva em um número modesto de células neoplásicas, freqüentemente mostrando nucléolos, o que fala a favor de diferenciação neuronal.

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GFAP. Expressão de GFAP, um filamento intermediário do citoesqueleto próprio de astrócitos (mas expresso também por células ependimárias), demonstra várias células neoplásicas com diferenciação astrocitária neste tumor primitivo, mas com diferenciação neuronal documentada por sinaptofisina e cromogranina. O achado não é excepcional. Descreve-se expressão de GFAP em cerca de 10% dos meduloblastomas (ver texto), e já o observamos em outros casos deste tumor (1)(2)(3)(4) e em neurocitomas centrais (1)(2)(3)(4)(5), inclusive em um neurocitoma atípico recentemente postado neste site. A positividade para antígenos gliais e neuronais acentua a natureza primitiva das células precursoras do tumor, capazes de diferenciação divergente em astrócitos ou neurônios.

Origem do meduloblastoma. O termo 'meduloblastoma', cunhado por Bailey e Cushing em 1925, supunha a existência do 'meduloblasto', uma célula embrionária com potencial de diferenciação 'espongioblástica' (isto é, neuroglial) e neuroblástica. Embora o 'meduloblasto' nunca tenha sido demonstrado, a origem atualmente aceita para o meduloblastoma é admitida como as células da camada granular externa do cerebelo, que persiste ao longo do primeiro ano de vida. As células migram para adicionar-se aos neurônios da camada granular definitiva, mas também contribuiriam para a formação da neuróglia do córtex cerebelar (Russell DS, Rubinstein LJ : Pathology of Tumours of the Nervous System, 3rd. Ed. Arnold, London, 1971, p.182-3).

Astrócitos melhor diferenciados.

Estas células apresentam prolongamentos citoplasmáticos irregulares, suficientemente anormais para não serem confundidos com astrócitos pré-existentes reacionais. Todas células GFAP positivas no tumor foram consideradas neoplásicas, com diferenciação astrocitária variável.

Astrócitos primitivos. Estas células apresentam citoplasma escasso, redondo, sem prolongamentos ou com processos muito curtos, no entanto são fortemente GFAP positivas. Podem ser considerados astrócitos muito primitivos, em fase inicial de diferenciação glial. Uns poucos têm prolongamentos bipolares, saindo dos polos de um núcleo alongado. Lembram astrócitos 'pilocíticos', ou os 'espongioblastos' da literatura antiga, considerados como precursores de células gliais.

Áreas negativas. Nestas áreas, não havia células marcadas ou apenas prolongamentos de células vizinhas estavam presentes.

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VIM. É de interesse que vimentina não marcou células neoplásicas. Vasos servem de controle interno positivo. Isto mostra que, embora muitas células do tumor expressem GFAP, não sintetizam este outro filamento intermediário presente em astrócitos, ao contrário de astrócitos normais ou reacionais, que expressam vimentina. Curiosamente, o mesmo foi observado em um caso que classificamos como neurocitoma central atípico, onde havia células marcadas para GFAP, mas nenhuma foi positiva para vimentina.

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Ki67. O marcador de proliferação celular Ki67 revelou considerável heterogeneidade das células deste meduloblastoma, havendo áreas fortemente positivas com índices da ordem de 30% ao lado de outras virtualmente negativas. As primeiras corresponderiam às áreas de células imaturas, e as segundas às ilhotas melhor diferenciadas, onde havia positividade para SNF. O achado é superponível ao descrito na literatura (texto).

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Meduloblastomas

Há duas variedades mais comuns de meduloblastoma, o clássico e o desmoplásico ou nodular. Todos são considerados grau IV da OMS.

Meduloblastoma clássico.

O meduloblastoma clássico (cerca de 72% dos casos) é um tumor neuroepitelial embrionário originado no cerebelo ou no tronco cerebral dorsal. Ocorre da infância à idade adulta com predomínio em crianças. A localização clássica é na linha média. Histologicamente, consiste de células indiferenciadas, pequenas, redondas e densamente agregadas, com pleomorfismo nuclear leve a moderado e alto índice mitótico. Há freqüentes corpos apoptóticos. Rosetas de Homer Wright são encontradas em alguns casos. Não há desmoplasia intratumoral significativa, mas pode haver reação desmoplásica quando o tumor infiltra as leptomeninges.

Na imunohistoquímica, as células dos meduloblastomas clássicos expressam vários marcadores neurais inespecíficos como CD56 (NCAM-1), MAP2 e NSE. Na maioria, são positivos para sinaptofisina e NeuN, mas estas podem estar ausentes. Positividade para proteína de neurofilamento (NF) é rara. Células expressando GFAP podem ser vistas em até 10% dos meduloblastomas; são infreqüentes e espalhadas pelo tumor.

Meduloblastoma desmoplásico ou nodular.

Localização, epidemiologia. Os meduloblastomas desmoplásicos ocorrem nos hemisférios cerebelares, assim como na linha média. A maioria dos meduloblastomas dos hemisférios cerebelares é desmoplásica. Têm distribuição etária bimodal, com incidência mais alta em crianças pequenas e na adolescência, bem como em adultos. O prognóstico é mais favorável em crianças pequenas que a variedade não desmoplásica. Em crianças menores que 3 anos, meduloblastoma desmoplásico ou nodular corresponde a 47-57 % dos casos. Em pacientes adultos, são 20%.

Imagem. Meduloblastomas desmoplásicos ou nodulares apresentam-se como massas sólidas, tendendo a iso ou hipossinal em T1, iso ou hipersinal em T2 e FLAIR, e são freqüentemente impregnantes.

Microscopia. Esta variedade, que responde por cerca de 20% dos meduloblastomas, é caracterizada por zonas nodulares com ausência de reticulina (chamadas ilhotas pálidas), separadas por faixas de células pouco diferenciadas densamente arranjadas. Estas células, que produzem uma rede intercelular de fibras reticulínicas, têm núcleos moderadamente hipercromáticos e com alto índice proliferativo. Os nódulos contêm células com diferenciação neurocítica variável embutidas em uma matriz fibrilar semelhante a neurópilo. A atividade mitótica nas áreas nodulares é menor que nas internodulares. Rosetas de Homer Wright não são observadas no meduloblastoma desmoplásico.

Imunohistoquímica. Os nódulos mostram expressão variável de marcadores neuronais, incluindo SNF e NeuN. Expressão forte de NeuN indica diferenciação neurocítica avançada. O índice Ki67 é muito mais baixo que nas áreas internodulares. Expressão de GFAP pode ser encontrada.

Disseminação. Os tumores podem recidivar localmente, dar metástases por via liquórica e excepcionalmente até para fora do SNC.

Célula de origem. Os meduloblastomas desmoplásicos ou nodulares derivam de células progenitoras que formam a camada granular externa durante o desenvolvimento do cerebelo na vida fetal e está presente ao nascimento. Posteriormente, as células da camada granular externa migram pela camada molecular para atingir a localização final entre as células de Purkinje e a substância branca da folha cerebelar (camada granular definitiva). A camada granular externa desaparece em torno do 6º mês de vida extrauterina.

Prognóstico. Os meduloblastomas desmoplásicos ou nodulares em crianças pequenas têm ótimo prognóstico com cirurgia e quimioterapia. Sobrevida de 8 anos é muito melhor nesta variedade que em outros meduloblastomas. Contudo, em crianças mais velhas, não há diferenças significativas de sobrevida entre meduloblastomas clássicos e desmoplásicos.

Fonte. Ellison DW et al. Medulloblastomas, histologically defined. In WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System. Revised 4th Ed. Louis DN et al. (eds). International Agency for Research on Cancer, Lyon, 2016. pp, 194-7.

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Agradecimentos. Caso do Hospital Vera Cruz, de Campinas, SP, trazido em consulta e gentilmente contribuído pelo Dr. Leandro Luiz Lopes de Freitas, Laboratório Multipat, Campinas, SP, onde foram realizadas as técnicas histológicas e imunohistoquímicas. Depto de Anatomia Patológica da FCM-UNICAMP, Campinas, SP.

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