Masc. 14 a 3 m.   Este paciente portador de neurofibromatose do tipo 1  já foi diagnosticado com diferentes tipos de neoplasia. Inaugurou a história clínica com um meduloblastoma operado em março de 2013, então com 7 anos e 4 meses (ver exames de imagem e histologia, abaixo).  Subsequentemente apresentou linfoma de Burkitt, tratado em agosto de 2016. Foi submetido a colectomia total por polipose múltipla familial e adenocarcinoma do cólon em 2019.  Sua doença atual é um astrocitoma pilocítico de medula espinal cervical. Clique para imagens e neuropatologia. 

A associação de polipose mútipla e neoplasias intracranianas caracteriza a síndrome de Turcot.

É a associação de tumores cerebrais primários com câncer colo-retal. Foi primeiramente descrita pelo cirurgião canadense Jacques Turcot (1914 – 1977) em 1959. 

Em 2/3 dos casos da síndrome de Turcot há combinação de polipose múltipla do cólon devida ao gene APC com tumores do sistema nervoso central, particularmente meduloblastomas. Mutações do gene APC não são encontradas em meduloblastomas esporádicos. 

Os outros 1/3 dos casos  têm mutações dos genes da síndrome do câncer colo-retal não associado a polipose (HNPCC) (ou síndrome de Lynch) e desenvolvem glioblastomas. Esta síndrome autossômica dominante está associada a maior risco de câncer colo-retal e cânceres extraintestinais, particularmente do endométrio. A principal causa são mutações nos genes de reparo do DNA (mismatch repair syndromes), levando a instabilidade de microsatélites. Esta é a segunda causa mais importante da síndrome de Turcot. 

Polipose adenomatosa familial (FAP).  Causada por mutações no gene APC (adenomatous polyposis coli) no cromossomo 5q21, que podem causar amplo espectro de manifestações clínicas.  A síndrome pode ser subclassificada em FAP clássica, FAP atenuada, síndrome de Gardner e síndrome de Turcot. 

Na FAP clássica, pacientes desenvolvem entre 500 e 2500 adenomas colônicos já na primeira ou segunda década de vida. Um mínimo de 100 é necessário para o diagnóstico. Histologicamente, a grande maioria são adenomas tubulares, alguns podem ter componente viloso.  Prevenção de câncer envolve colectomia precoce, inclusive em parentes de 1o grau. 

Na FAP atenuada, os pacientes desenvolvem menos pólipos (ao redor de 30), na maioria no cólon proximal. O risco de câncer é cerca de 50% (contra 100% na FAP clássica). 

Na síndrome de Gardner, os pacientes desenvolvem pólipos idênticos aos da FAP clássica, associados a osteomas múltiplos, especialmente na mandíbula, crânio e ossos longos, cistos epidérmicos e fibromatose. Ocorrem também anormalidades na dentição, como dentes ectópicos e supranumerários, dentes não irrompidos, e freqüência aumentada de câncer duodenal e da tiróide. 

Lesões dos genes de reparo de DNA (DNA mismatch repair genes).

Estas alterações estão envolvidas em 10 a 15% dos casos esporádicos de câncer colo-retal e na síndrome HNPCC.  Mutações herdadas podem afetar qualquer dos 5 genes (situados em cromossomos diferentes) responsáveis por controle da qualidade da replicação do DNA (proofreading), que foram designados ‘genes cuidadores’ ou caretaker genes.  Pessoas com defeitos nos genes que codificam proteínas de reparo de DNA estão sob risco aumentado de desenvolver cânceres. Essas condições são designadas síndromes de instabilidade genética. Tipicamente, instabilidade genética ocorre quando há perda das 2 cópias do gene.  Os genes de reparo de DNA não são em si oncogênicos, mas sua perda leva a acúmulo de mutações em outros genes durante o processo de divisão celular normal. 

Quando há erros de reparo do DNA, essas repetições (microsatélites) podem expandir-se ou contrair-se nas células tumorais, criando alelos não existentes nas células normais do mesmo paciente. Isto se chama instabilidade de microsatélites, e é característica dos defeitos de reparo de DNA.  A síndrome HNPCC é responsável por apenas 2 a 4 % dos cânceres do cólon, mas instabilidade de microsatélites pode ser detectada em cerca de 15% dos cânceres do cólon esporádicos. 

Microsatélites.  Erros de replicação podem ser detectados por análise dos microsatélites em uma célula tumoral. Microsatélites são repetições seqüenciais de um a 6 nucleotídeos, que ocorrem disseminadamente em todo o genoma. Tipicamente, o genoma humano tem de 50.000 a 100.000 microsatélites.  Essas seqüências são fixas em um determinado indivíduo e ocorrem em todos tecidos de forma igual. Essas seqüências são mais sujeitas a desalinhamento durante a replicação do DNA.  Em células normais, esses desalinhamentos são corrigidos pelas enzimas de reparo do DNA.  Pacientes com HNPCC herdam um gene mutante da enzima. Por razões obscuras, células em certos órgãos, como cólon, estômago e endométrio, são susceptíveis a uma segunda mutação somática do gene, que inativa o alelo normal (perda da heterozigose ou LOH). Com isso, mutações se tornam até 1000 vezes  mais freqüentes que o normal, e a maioria dos tumores na HNPCC mostram instabilidade dos microsatélites.  A maior parte dos microsatélites são em regiões não codificantes dos genes e provavelmente sem efeito deletério. Contudo, podem envolver regiões promotoras de genes que controlam o crescimento celular, e o acúmulo destas mutações leva ao desenvolvimento de cânceres. 
 

Fontes. 

Kumar V,  Abbas AK, Fausto N. (editors)  Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease.  7th Ed; 2005;  pp 306-7; 862-4. 

Khattab A; Monga  DK. Turcot Syndrome.  2020, StatPearls Publishing LLC.  Bookshelf ID: NBK534782 PMID: 30521203

Dinarvand P et al. Familial Adenomatous Polyposis Syndrome.  An Update and Review of Extraintestinal Manifestations.  Arch Pathol Lab Med. 2019;143:1382–1398;

Shiran SI et al.   Multiple Brain Developmental Venous Anomalies as a Marker for Constitutional Mismatch Repair Deficiency Syndrome.    AJNR Am J Neuroradiol 2018,  39:1943–46. 

Wimmer K et al.  Connections between constitutional mismatch repair deficiency syndrome and neurofibromatosis type 1. Clin Genet 2017: 91: 507–519.

https://en.wikipedia.org/wiki/DNA_mismatch_repair 

https://en.wikipedia.org/wiki/Microsatellite