Adenocarcinoma  da  hipófise.
Metástases pulmonares   4/2014
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Fem 32 a.   Clique para história clínica, exames de imagem - destaques, detalhes.  Biópsias do tumor de hipófise - 2009 e 2015;  e biópsia pulmonar de 2014. Texto sobre carcinomas da hipófise. 
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Após achado em tomografia computadorizada de nódulos pulmonares de aparência metastática em abril de 2014, uma biópsia revelou múltiplas lesões bem delimitadas, com aspecto compatível com 'carcinoma neuroendócrino' (diagnóstico na época). Em correlação com a história de tumor selar documentado anatomicamente em 2009 e novamente em 2015, nesta última com extensas áreas de necrose, foi interpretado que a origem mais provável das lesões pulmonares seria o tumor intracraniano, configurando assim um raro adenocarcinoma da hipófise. É consenso na literatura que este diagnóstico é limitado àqueles tumores com metástases intracranianas, espinais ou a distância.  Para caso de 1968 postado no site, este de autópsia e com metástases hepáticas, clique (1)(2). 
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Lâmina escaneada. 

Múltiplas lesões expansivas, arredondadas, bem delimitadas, fortemente basófilas, no parênquima pulmonar. 

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Destaques  da  microscopia.   Texto - carcinomas da hipófise
HE.  Caráter bem delimitado em relação ao tecido pulmonar, próprio de metástases Células epiteliais pequenas e monótonas em arranjo sólido  Algumas mitoses típicas esparsas
Cromogranina.  Positividade citoplasmática em parte das células neoplásicas - indica caráter neurosecretor. Mitose atípica, apoptose  SNF.  Idem  AE1AE3.  Positividade citoplasmática em parte das células neoplásicas - indica natureza epitelial 
GH.  Positividade citoplasmática em parte das células neoplásicas - compatível com origem na adenohipófise Prolactina. Idem  Ki-67. Positividade em cerca de 10% dos núcleos das células neoplásicas. 
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Aspecto geral, HE.    As lesões são constituídas por pequenas células de aspecto monótono em arranjo sólido, homogeneamente distribuídas, sem vasos proeminentes ou áreas de necrose. A delimitação com o tecido pulmonar é nítida, sem infiltração periférica.  Este tem aspecto normal, exceto hemorragia atribuível à abordagem cirúrgica. 
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Aumento fraco.     Chama a atenção a monotonia das células, que têm aspecto epitelial, com núcleo redondo hipercromático, cromatina densa e pequenos nucléolos.  O citoplasma é escasso e róseo, por vezes claro e de limites imprecisos. Não há pleomorfismo nuclear ou atipias grosseiras. Mitoses típicas são observadas em número moderado. Não há mitoses atípicas nestes cortes (mas uma foi observada com cromogranina). Ausência de necrose. Vasos são inconspícuos. 
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Aumento forte.     Núcleos regulares, redondos ou ovalados, escassas atipias, alguns nucléolos pequenos. 
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Mitoses. 

As observadas aqui foram típicas. Uma atípica foi vista na IH para cromogranina

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IMUNOHISTOQUÍMICA
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Cromogranina,  lâmina escaneada.
 

As lesões metastáticas marcaram-se para cromogranina e sinaptofisina (abaixo) e AE1AE3 (citoqueratinas), definindo o tumor como carcinoma neuroendócrino.  A positividade para GH e PRL colabora para a origem adenohipofisária (em correlação com os exames de imagem).

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Cromogranina.    Há notável semelhança com a neoplasia da hipófise, tanto da primeira como da segunda amostra. A positividade é citoplasmática, já que a cromogranina é uma molécula associada a vesículas de neurosecreção (para breve texto, clique).  Foi observada uma mitose atípica nestes cortes (nenhuma havia sido encontrada em HE) e uma figura de apoptose. 
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SNF. 

Positividade para sinaptofisina, outra proteína associada a vesículas sinápticas ou de neurosecreção (para breve texto, clique). Corrobora achados com cromogranina acima. 

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AE1AE3.   A marcação de células neoplásicas isoladas ou em grupos para AE1AE3 (um coquetel de anticorpos para queratinas de alto e baixo peso molecular) comprova a natureza epitelial do tumor, portanto um carcinoma. Para breves textos sobre queratinas e filamentos intermediários do citoesqueleto, clique. 
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GH. 

Marcação citoplasmática para hormônio de crescimento (growth hormone) apóia origem adenohipofisária do tumor. 

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Prolactina.   Marcação das células tumorais para prolactina, outro hormônio da adenohipófise, colabora em atribuir a origem da metástase pulmonar ao primário intracraniano. 
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Ki-67.    A positividade de núcleos para este marcador de proliferação celular foi maior e mais homogênea que nas duas amostras do tumor primário na hipófise (1)(2).  Foi calculada subjetivamente (sem contagem) em cerca de 10%. Algumas mitoses estão documentadas abaixo. 
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Marcadores negativos.   CK7, CK20, CK19, TTF-1, CEA, CD56, CA 19.9. 
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Agradecimentos.   Preparações histológicas e imunohistoquímicas pelos técnicos Viviane Ubiali, Ana Claudia Sparapani Piaza, Luzia Aparecida Magalhães Ribeiro Reis, Arethusa de Souza, Luis Felipe Billis e Thainá Milena Stela de Oliveira.  Depto de Anatomia Patológica da FCM-UNICAMP, Campinas, SP. 
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Carcinomas da hipófise.

Carcinomas da hipófise são definidos como tumores da adenohipófise com metástases subaracnóideas, cerebrais ou sistêmicas e corresponderiam a cerca de 0,2% das neoplasias adenohipofisárias. Até 1998, cerca de 92 casos haviam sido registrados em uma extensa revisão da literatura em língua inglesa e até 2005 (data do presente trabalho), mais 40 casos foram adicionados, trazendo o total a aproximadamente 140. 

O diagnóstico requer evidência de doença metastática, seja fora do sistema nervoso central ou como focos intracranianos separados do tumor original. Podem apresentar-se como adenomas de hipófise clássicos, que só revelam seu caráter maligno com a progressão da doença, ou manifestar-se agressivos desde o início. Não há dados histopatológicos decisivos ou patognomônicos para o diagnóstico, nem mesmo imunohistoquímica para Ki-67 ou p53.  Na maioria, os carcinomas são secretores, originando-se em tumores corticotróficos ou prolactinomas, mas pode haver todos tipos histológicos e padrões endocrinológicos. Tratamento é cirúrgico, transesfenoidal quando possível, e inclui radio- e quimioterapia. Em geral, uma vez constatadas metástases, a progressão é inexorável. 

Adenomas de hipófise são relativamente comuns, e incidiriam em 10-20% dos indivíduos, de acordo com séries de autópsias ou de ressonância magnética.  Na grande maioria são clinicamente insignificantes, medindo menos que 5 mm (microadenomas), não invasivos, que permanecem na sela túrcica ou exibem crescimento expansivo aos tecidos vizinhos.  Cerca de 45 a 55% podem tornar-se invasivos, infiltrando dura-máter, osso e estruturas adjacentes. Contudo, não são por isso considerados malignos, e do ponto de vista de comportamento biológico são na maioria clinicamente benignos. Carcinomas verdadeiros são definidos apenas pela presença de metástases crânio-espinais ou sistêmicas.

Carcinomas da hipófise são usualmente diagnosticados como macroadenomas invasivos, na grande maioria associados a hipersecreção hormonal. Ocorrem com freqüência semelhante nos 2 sexos e com idade média de 44 anos. Há um período de latência médio de 7 anos após o diagnóstico inicial até serem notadas metástases. Após a metastatização, a sobrevida é geralmente inferior a 4 anos, e nos piores casos, menor que 1 ano. Carcinomas corticotróficos têm sobrevida menor. Metástases intra-SNC têm sobrevida maior que sistêmicas. Metástases à distância parecem ser mais comuns que as cerebrais / espinais, e envolvem fígado, linfonodos, ossos e pulmões. Pode haver coexistência de localizações dentro e fora do sistema nervoso central. Metástases dentro do sistema nervoso central ocorrem por invasão do espaço subaracnóideo, e as extracranianas por permeação de vasos linfáticos ou sanguíneos, como o seio cavernoso. 

Anatomia Patológica.  A natureza maligna dos carcinomas da hipófise não pode ser antecipada pela microscopia. Critérios histológicos, como hipercelularidade, pleomorfismo nuclear, figuras de mitose, necrose, hemorragia e invasão não são indicadores confiáveis.  Todos podem ser encontrados em alguns adenomas e ausentes nos carcinomas. Contudo, estatisticamente, índices mitóticos são consistentemente maiores em lesões progressivas ou metastáticas que nos adenomas, embora não se reconheça um limiar nítido. 

Ki67.  O índice de células neoplásicas na fase S do ciclo celular pode ser estimado pelo antígeno Ki-67, usando o anticorpo MIB-1. O antígeno Ki-67 é expressado em todas as fases não G0 do ciclo celular, exceto no início da fase G1. Tumores invasivos e malignos exibem índices Ki67 mais altos que adenomas, da ordem de 11,9 vs 4,66 vs 1,37%. De acordo com um estudo, Ki67 < 3% teria especificidade de 97% em distinguir adenomas não invasivos de invasivos. Carcinomas teriam índices maiores, mas a variabilidade na literatura é alta, indo de zero a 21,9%. Isto pode sugerir que carcinomas da hipófise seriam heterogêneos em relação à atividade proliferativa. Contudo há que descartar problemas técnicos, como retardo na fixação ou supressão da proliferação por tratamento medicamentoso. De qualquer forma, um índice de Ki-67 > 10% deve levantar suspeita de potencial maligno. 

P53.  A estimativa quantitativa da expressão de p53 por imunohistoquímica também pode ter significado prognóstico. A maioria dos estudos demonstrou aparecimento ou incremento na imunorreatividade para p53 durante a progressão de adenoma para carcinoma, e na maioria das metástases. Deve ser combinado com Ki67, pois os dois métodos associados parecem ter valor maior que isoladamente. 

Fonte.   Kaltsas GA, Nomikos P, Kontogeorgos G, Buchfelder M, Grossman AB.   Clinical Review : Diagnosis and management of pituitary carcinomas.  J Clin Endocrinol Metab  90: 3089-99, 2005. 

Obs. Agradecemos ao Dr. Pedro Pinheiro, residente de Radioterapia da FCM-UNICAMP, por trazer à nossa atenção esta excelente revisão sobre o assunto. 

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Para mais imagens deste caso:
TC RM destaques TC RM detalhes

TC tórax 2014


1a. biópsia do tumor hipofisário, 2009
2a. biópsia do tumor hipofisário, 2015 Biópsia de pulmão, 2014
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Caso de carcinoma da hipófise com metástases hepáticas (1968) : Peça GE-17 Banco de imagens Sobre carcinomas da hipófise
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