Tumor miofibroblástico inflamatório. 
4.  IH - S100, IgG, IgG4,  CD99, CD34,  Ki67.
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Fem. 5 a 7 m.  Clique para RMs, destaques, HE, Masson, Goldner;  IH - vimentina, HHF-35, 1A4, calponina, CD3, CD20, CD68, CD138, S100, IgG, IgG4, CD99, CD34, Ki67.  Textos - Tumor miofibroblástico inflamatóriocalponina, caldesmondoença do IgG4. 
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S-100.    A reação para proteína S100 revelou numerosas células S-100 positivas neste tumor miofibroblástico inflamatório, levantando a questão sobre a natureza das mesmas.  Excluídos glia, neurônios, células de Schwann, melanócitos, condrócitos e adipócitos (as linhagens mais comumente S-100 positivas), ficam como mais prováveis células fagocitárias fixas,  células mononucleares apresentadoras de antígenos e histiócitos de Langerhans.  Estes últimos não foram pesquisados aqui por CD1A, mas temos evidência de ampla participação macrofágica nas células inflamatórias do tumor (ver CD68). A morfologia alongada das células S-100 positivas coincide com a dos macrófagos demonstrados por CD68. Como miofibroblastos, ao que sabemos, não expressam S-100 (ver trabalho neste sentido *), consideramos que as células S-100 + são provavelmente macrófagos. 

*Sakurai H et al.  Inflammatory myofibroblastic tumor of the lung. European Journal of Cardio-thoracic Surgery 25 (2004) 155159

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IgG.      Como o tumor desta paciente guarda semelhanças com as lesões observadas na doença do IgG4 (ver texto), consideramos pertinente afastar esta possibilidade pelas reações imunohistoquímicas para IgG e IgG4.  IgG é o tipo de imunoglobulina mais freqüente no soro humano, sendo produzido por plasmócitos, como os outros tipos de Ig (IgM, IgA, IgD e IgE).  Há 4 subtipos de IgG, numerados de 1 a 4, sendo IgG4 o menos representado.  Na chamada doença do IgG4, esta Ig passa a ser a mais abundante, e é acompanhada por lesões fibro-inflamatórias que podem afetar qualquer órgão ou região.   Para o diagnóstico, fazem-se reações imunohistoquímicas separadamente para IgG e IgG4, sendo ambas positivas no citoplasma de plasmócitos.  Habitualmente, o número de plasmócitos marcados para IgG4 é muito menor que os positivos para IgG, compreensível, pois os plasmócitos IgG4 são apenas uma pequena proporção do total.  Foi o caso aqui, afastando-se doença do IgG4 para esta paciente. 
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IgG4. 

Apenas poucos plasmócitos esparsos foram observados,  mostrando que a maioria dos plasmócitos participantes não secreta este tipo de imunoglobulina.  Isto afasta a possibilidade de doença do IgG4, que pode ser morfologicamente semelhante ao tumor miofibroblástico inflamatório. 

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CD99.    A pesquisa de CD99 neste caso foi feita numa fase inicial das considerações diagnósticas, quando várias possibilidades foram levantadas, inclusive de um tumor neuroectodérmico primitivo periférico (pPNET), relacionado ao sarcoma de Ewing. Nestes tumores há forte marcação para CD99.  Sua positividade em algumas células ficou obscura, já que os diagnósticos de sarcoma de Ewing ou tumor neuroectodérmico primitivo periférico estão fora de questão.  CD99 pode ser positivo em alguns linfócitos T, principalmente células tímicas, e em células B ativadas, que é a interpretação que nos parece melhor neste caso.  Ao que saibamos, não há descrição de células CD99 positivas em tumor miofibroblástico inflamatório. 
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CD34.    Positivo apenas nos vasos, mostra vascularização escassa.  Negativo nas células participantes da lesão. 
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Ki67.      Observa-se positividade em cerca de 3 a 5% das células, não ficando clara a natureza delas.  Os núcleos positivos tendem a ser maiores e vários são recurvados. 
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Doença do IgG4. 

Definição.  É uma condição fibro-inflamatória imuno-mediada, capaz de afetar múltiplos órgãos.  Formas comuns de apresentação incluem : 

  • pancreatite autoimune, 
  • colangite esclerosante, tipicamente ocorrendo com pancreatite, 
  • sialoadenite esclerosante, com aumento de volume das glândulas salivares (quando há combinação de aumento de volume das glândulas lacrimais, parótidas e submandibulares, fala-se em doença de Mikulicz relacionada a IgG4). 
  • doença orbitária, freqüentemente com proptose.
  • fibrose retroperitonial, freqüentemente com periaortite, afetando ureteres, levando a hidronefrose e lesão renal. 


Anatomia Patológica

  • Os órgãos costumam apresentar aumento de volume, que simula neoplasia. 
  • Histologicamente, há denso infiltrado linfoplasmocitário com número elevado de plasmócitos IgG4 positivos. 
  • Fibrose em graus variados, com característico padrão estoriforme (semelhante a cerdas de um capacho). 
  • É comum haver flebite obliterante e aumento do número de eosinófilos. 
  • Elevação de IgG4 sérico é comum (> 135 mg/dL, valores dependendo dos laboratórios). 
  • É característica boa resposta aos corticóides no início do tratamento, particularmente se ainda não houve fibrose excessiva. 
As alterações foram reconhecidas como uma doença unificada no início dos 2000. Antes disso, eram consideradas doenças separadas de órgãos isolados. 

Patogênese é mal compreendida.  Há evidência que a doença é autoimune, com papel importante para as células T, especialmente CD4+ e células auxiliares T foliculares (T-follicular helper cells ou Tfh). Há também evidência que os anticorpos IgG4 não seriam em si patogênicos. 

Epidemiologia.  A prevalência exata da doença é desconhecida.  No Japão foi reportada entre 0,28 e 1,08 por 100000 habitantes. Há discreto predomínio de homens na meia idade e mais velhos.  Isto é o caso para pancreatite autoimune, nefrite túbulo-intersticial e fibrose retroperitonial.  Em pacientes com envolvimento da cabeça e pescoço (sialoadenite, dacrioadenite e tiroidite), há certa preferência por mulheres.  A doença também ocorre em crianças, expressa como massa orbitária e dacrioadenite. 

Manifestações clínicas.   A doença pode envolver um ou múltiplos órgãos (60 a 90%).  Pacientes apresentam-se com uma massa no órgão afetado, como um pseudotumor orbitário, massa renal parecendo carcinoma, lesões nodulares no pulmão, ou aumento difuso de um órgão, como o pâncreas.   Linfadenopatia assintomática é comum (80%) nos pacientes com pancreatite.  Asma ou alergia é encontrada em 40%. Perda de peso substancial em alguns meses (10 a 15 kg) pode ser atribuída a lesão pancreática, com menor produção de enzimas digestivas. 

Atualmente foi possível agrupar as manifestações mais comuns em 4 fenótipos básicos. 
1. Doença pancreato - hepato - biliar. 
2. Fibrose retroperitonial e/ou aortite
3. Doença limitada à cabeça e pescoço.
4. Síndrome de Mikulicz clássica, com envolvimento sistêmico. 

Tratamento
Todos pacientes com doença ativa e sintomática necessitam tratamento, às vezes com urgência. Também um grupo de pacientes assintomáticos precisam ser tratados. Glicocorticóides são os agentes de primeira linha para induzir remissão em pacientes com doença ativa não tratada, salvo contraindicações formais. Em alguns, requer-se associação com agentes imunossupressores, porque monoterapia com corticóides tem toxicidade e tende a falhar no longo prazo.  Após terapia de indução bem sucedida, alguns pacientes se beneficiam de terapia de manutenção.  Pacientes fora de terapia com recidiva podem ser tratados novamente com corticóides, com possível adição de outros antiinflamatórios e/ou imunossupressores. 

Fontes : 

Moutsopoulos HM, Fragoulis GE, Stone JH.  Pathogenesis and clinical manifestations of IgG4-related disease.       Disponível em detalhe em https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-and-clinical-manifestations-of-IgG4-related-disease

Khosroshani A. et al. International Consensus Guidande Statement on the Management and Treatment of  IgG4 Related Disease.  Arthritis and Rheumatology,  67: 1688-99, 2015. 

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Agradecimentos.    Caso do Centro Infantil Boldrini, Campinas, SP.   Preparações histopatológicas e imunohistoquímicas pelos técnicos do Laboratório de Patologia daquele hospital  - Srs. Aparecido Paulo de Moraes e Irineu Mantovanelli Neto.  Residente R2 de Anatomia Patológica da Unicamp, Natália Biagioni de Lima, contribuiu para o texto sobre IgG4. 
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Para mais imagens deste caso e textos:

Tumor miofibroblástico inflamatório

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doença do IgG4

RM HE Tricrômicos : Masson, Goldner
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