• Tumor neuroectodérmico primitivo periférico (pPNET)
• Tumores neuroendócrinos e neuroectodérmicos
• Tumores de pequenas células redondas

Sinônimos.   Neuroepitelioma periférico, sarcoma de Ewing extraósseo, tumor de Askin. 

Definição.  Uma família de lesões caracterizadas (na maioria dos casos) por uma translocação recíproca específica e reprodutível t(11;22)(q24;q12), e que mostram em graus variáveis evidência morfológica, imunohistoquímica, ultraestrutural e/ou em cultura de tecido de diferenciação neuroectodérmica. Os tumores sem diferenciação neuroectodérmica demonstrável são diagnosticados como sarcoma de Ewing. Aqueles com este tipo de diferenciação são considerados neuroepiteliomas periféricos, tumores neuroectodérmicos primitivos ou PNETs. 

Genética.  Séries maiores demonstraram translocações variantes envolvendo cromossomos diferentes do 11, mas sempre com rearranjo do gene EWS (Ewing’s sarcoma) no cromossomo 22 (banda q12). Diferenças sutis nos pontos de quebra podem ter importância prognóstica. O diagnóstico acurado a nível molecular necessita PCR com transcriptase reversa ou Southern blot. Atualmente há sondas FISH (fluorescence in situ hybridization) aplicáveis a cortes de parafina, para demonstrar o rearranjo do gene EWS.  O oncogene c-myc (mas não n-myc) está hiperativado em SE/PNET. O gene híbrido EWS/FLI1, que resulta da translocação, é um ativador do promotor de c-myc. 

Clínica.   PNETs em localização extraóssea são mais comuns entre idades de 10-30 anos, com igual incidência entre sexos. É raro antes dos 5 e após os 40 anos.  A maioria se origina em tecidos moles profundos, particularmente no tronco, com preferência pela região paravertebral ou em membros inferiores. Cerca de 10% originam-se em um nervo identificável. O primeiro exemplo, descrito por Stout em 1918, originou-se em nervo.  O termo tumor de Askin descreve um subtipo clínico que se origina na parede torácica, com envolvimento de costelas, pleura e pulmão.  Reconhece-se também origem primária na pele. 

Tipicamente, os pacientes apresentam massa de rápido crescimento, freqüentemente dolorosa, cujo tamanho e/ou localização dificultam excisão completa com margens. Os tumores são sensíveis a quimioterapia. Os casos no extremo mais indiferenciado do espectro (sarcoma de Ewing) respondem melhor, pelo menos no início. Contudo, a sobrevida de 5 anos de pacientes com PNET extraesquelético não excede 20 a 30% na maioria dos centros. Isto pode refletir que muitos pacientes já passaram da idade pediátrica e não toleram bem quimioterapia intensiva. Em tumores axiais com envolvimento ósseo freqüentemente é impossível determinar se a origem foi em osso ou tecidos moles. 

Patologia. Microscopicamente, na extremidade indiferenciada (Ewing) do espectro, as células são pequenas, com núcleos ovóides, cromatina finamente distribuída e pequenos nucléolos. Citoplasma muito escasso. Mitoses são numerosas (5-50 / 10 campos de grande aumento). Morfologia fusocelular praticamente afasta o diagnóstico. Na extremidade melhor diferenciada do espectro (neuroepitelioma) as células podem ter citoplasma menos escasso, eosinófilo, cromatina mais grosseira com nucléolos mais evidentes. Pode haver freqüentes rosetas de Homer Wright e pseudorosetas perivasculares. Não há transições abruptas ao longo do contínuo. Glicogênio demonstrável por PAS é mais consistente nos casos menos diferenciados e em 40% dos melhor diferenciados. Contudo, glicogênio é encontrado em outras entidades e sua ausência pode refletir fixação inadequada, portanto não deve pesar muito no diagnóstico diferencial. 

Imunohistoquímica.

Em virtualmente todos os tumores deste espectro, as células são marcadas pelo anticorpo monoclonal CD99, que reconhece a proteína de superfície MIC2, um produto do gene MIC2, localizado na região pseudoautossômica dos cromossomos X e Y. A maioria dos casos também é positiva para beta 2-microglobulina. 
Como CD99 não é específico, precisa ser interpretado em contexto com outros anticorpos para excluir linfomas linfoblásticos, sarcomas sinoviais, alguns carcinomas neuroendócrinos, e raramente rabdomiossarcoma, usualmente do tipo alveolar. Em casos típicos, a positividade para CD99 é difusa e membranácea. 

Evidência de diferenciação neuroectodérmica pode ser revelada pelos marcadores neurais NSE (80-90%), PGP 9.5, SNF (50%), Leu-7 (CD57, 40%), S-100 e cromogranina (25% cada). Estes são mais freqüentemente positivos em tumores com rosetas de Homer Wright e/ou com evidência ultraestrutural de diferenciação neural, e mais raros nos sarcomas de Ewing. Neurofilamento deve ser pesquisado em cortes de congelação e pode atingir 50% de positividade.  Para qualificar como neuroepitelioma periférico (que tem pior prognóstico) o tumor deve mostrar rosetas e ser positivo para pelo menos dois dos marcadores acima. 

Vimentina é encontrada em 80-90 % dos SE/PNETs. 

Pelo menos 10% dos PNETs mostram positividade focal para queratinas, freqüentemente em padrão dot. Outro trabalho – queratina reconhecida por CAM 5.2 é positiva em 6% dos PNETs e 3% dos sarcomas de Ewing. Geralmente só células isoladas. 

Se houver algumas células desmina positivas pode significar um SE/PNET com diferenciação divergente para músculo esquelético. 

Ultraestrutura.  Na extremidade ‘Ewing’ há pobreza de organelas e abundante glicogênio. Em direção à extremidade ‘neuroepitelioma’ há aumento do número de microtúbulos e grânulos de neurosecreção, até chegar a processos neuríticos bem formados. 

Diagnóstico diferencial. 

Linfomas, rabdomiossarcoma alveolar e embrionário, sarcomas indiferenciados de células redondas, neuroblastoma.  Todos estes, exceto linfoma linfoblástico, são negativos para CD99 ou no máximo mostram positividade focal e fraca.  Nenhum deles apresenta as translocações características de SE/PNET.  50-80% dos casos de leucemias de células T e linfomas linfoblásticos de células T são CD99 +. São, porém, positivos para CD45 (LCA, leucocyte common antigen). 

Rabdomiossarcomas – desmina e actina específica de músculo (1A4). 

Neuroblastoma – outro sítio anatômico, altos níveis séricos de catecolaminas. Negativo para CD99. 

Carcinomas de pequenas células metastáticos – idade mais avançada, marcação difusa com citoqueratinas, freqüentemente em padrão dot.  Células de 5-10% dos carcinomas oat cell marcam com CD99. 

Estesioneuroblastoma e carcinoma indiferenciado sinonasal são CD99 negativos. 

Tumor desmoplásico de pequenas células redondas (DSRCT) – positivo para desmina, citoqueratina e EMA, negativo para CD99. Estroma desmoplásico, que falta no SE/PNET. 

Tumores que podem ser CD99 positivos, mas que geralmente não causam confusão com SE/PNET – carcinóides, tumores de células de ilhotas pancreáticas, timoma e carcinoma tímico, ependimoma, glioblastoma, fibrossarcoma, leiomiossarcoma, tumor maligno de bainha de nervo (MPNST), sarcoma sinovial, fibrohistiocitoma maligno. 

Tratamento. Cirurgia, radio- e quimioterapia combinadas melhoraram grandemente a sobrevida dos pacientes sem metástases, atualmente na faixa de 50-60% com sobrevida de 5 anos. Os com doença já metastática continuam com prognóstico muito ruim (sobrevida < 2 anos). 

Fontes.

• Fletcher CDM - Diagnostic Histopathology of Tumors. 2nd Ed.  Churchill Livingstone, London. 2000. Chapter 27, p1698-700. 
• Kempson RL, Fletcher CDM, Evans HL, Hendrickson MR, Sibley RK – Tumors of the Soft Tissues. Atlas of Tumor Pathology, 3rd Series, Fascicle 30.  Armed Forces Institute of Pathology, Washington, DC, 2001. pp 444-52. 

Tumores neuroendócrinos e neuroectodérmicos são interrelacionados. Atualmente há dois grupos principais de tumores neuroendócrinos ‘puros’: 

• Grupo I - com linhagem epitelial : inclui os carcinomas neuroendócrinos graus 1, 2 e 3. O carcinoma neuroendócrino grau 1 corresponde ao carcinóide clássico. 
• Grupo II - com características neurais :  inclui o neuroblastoma clássico, neuroblastoma do olfatório, feocromocitoma, paraganglioma, os PNETs do SNC (meduloblastoma, retinoblastoma, pineoblastoma) e o PNET periférico ou neuroepitelioma. 

Marcadores aplicados a tumores neuroendócrinos.

Filamentos intermediários.

Citoqueratinas. Os tumores neuroendócrinos do grupo I, com exceção dos adenomas de hipófise e paratiróide, são lesões epiteliais malignas pelo menos de baixo grau. Reagem uniformemente para citoqueratinas, especialmente 8 e 18. Para demonstrar queratinas usam-se coquetéis de vários anticorpos com especificidades diferentes e em parte superponíveis. A positividade aproxima-se de 100% mesmo em carcinomas neuroendócrinos indiferenciados ou de pequenas células. A reatividade é padrão dot, o que é simultaneamente diagnóstico de diferenciação epitelial e neuroendócrina em uma neoplasia maligna de pequenas células.
Carcinoma de células de Merkel da pele reage para CK20 em 90% dos casos, em comparação com < 10% dos carcinomas neuroendócrinos de outras origens. 

Já nos tumores do grupo II não se espera tipicamente reatividade para queratinas, mas isto às vezes pode ocorrer. Por exemplo, nos PNETs com diferenciação divergente, também chamados de tumores polifenotípicos, como o tumor desmoplásico de pequenas células redondas ou DSRCT.  Quando há expressão de queratinas em PNETs esta é focal, diferente dos carcinomas neuroendócrinos (NEC), onde é difusa. 

Vimentina.  Expressão de vimentina também é mutuamente exclusiva em PNETs (positiva) e NECs (negativa).  Vimentina pode ser evidente nas células de paragangliomas em 50% dos casos, e é o único filamento intermediário detectável na maioria dos tumores primitivos do grupo II, como PNETs (inclusive em sarcoma de Ewing) e neuroblastomas. Vimentina é excepcional em NECs.  Nos DSRCT, queratina, desmina e vimentina estão comumente presentes concomitantemente nas mesmas células neoplásicas. 
Problemas no diagnóstico diferencial entre as classes de tumores neuroendócrinosnão são raros e  podem requerer técnicas citogenéticas.

Neurofilamento é coexpressado de forma variável em NECs mas pode ser o único tipo de filamento intermediário nos tumores neuroendócrinos diferenciados do grupo II como paragangliomas e feocromocitoma. 

GFAP não é esperado em PNETs ou NECs. É positivo nos gliomas de pequenas células do SNC. Uma parte dos tumores gliais pode manifestar reatividade aberrante para queratinas e também expressar vimentina. 

Marcadores  neurais. 

Cromograninas – são proteínas matriciais associadas a grânulos de neurosecreção e como tais são específicas para diferenciação neuroendócrina. Foram subdivididas bioquimicamente em A e B. Cromogranina B é sinônima com secretogranina I. Até agora não há reagentes comerciais para cromogranina B, só para A. Este anticorpo, portanto, não detecta células que fabricam CGR-B. A positividade também depende da quantidade de grânulos de neurosecreção. Tumores indiferenciados podem ter poucos grânulos e a reação dar negativa. Ou seja, se a reação for positiva o tumor tem propriedades neuroendócrinas, se negativa não afasta. 

Sinaptofisina – proteína de 38 kD associada a vesículas sinápticas de neurônios e células com características neuroendócrinas ou neuroectodérmicas. A distribuição de SNF não faz paralelo com a de cromogranina. Vários tumores neuroendócrinos se marcam para uma e não para a outra, por isso é recomendável usar ambas. 

CD57 (Leu-7).  Originalmente caracterizado como marcador de linfócitos NK (natural killer). Epítopos foram demonstrados em constituintes normais do cérebro e em tumores cerebrais, do sistema nervoso periférico, de tecidos moles, próstata, timo e sistema neuroendócrino difuso. CD57 parece ligar-se a um componente matricial de grânulos neurosecretórios diferente das cromograninas. Devido à sua inespecificidade não pode ser usado isoladamente como um marcador neuroendócrino. A positividade também depende da quantidade de grânulos de neurosecreção. 

CD56 (NCAM). Neural cell adhesion molecule é uma proteína de membrana com papel na coesividade de células do SNC e SNP. Também é distribuída em células neuroendócrinas ou neuroectodérmicas e seus tumores.  É um marcador sensível de linhagem endócrina em carcinomas de pequenas células do pulmão e de sítios extrapulmonares. Não é específica para diferenciação neuroendócrina, pois uma minoria (até 25%) de carcinomas do ovário, carcinomas de células renais, tumores pulmonares não endócrinos e carcinomas de endométrio são positivos. 

NSE (gamma dimer). É uma enzima glicolítica presente em neurônios e células do sistema neuroendócrino difuso. NSE é muito sensível para diferenciação neuroendócrina, marcando células independentemente do grau de diferenciação. Contudo, a especificidade é baixa. NSE deve ser usada em screening para diferenciação endócrina e depois associada a outros marcadores. 

CD99 (proteína MIC-2; proteína p30/32). É uma proteína membrano-citoplasmática de função incerta, expressada em virtualmente todos os PNETs e sarcomas de Ewing. A especificidade para linhagem neuroectodérmica não é absoluta pois pode marcar 90% dos linfomas linfoblásticos  e < 15% dos rabdomiossarcomas alveolares.  Ocorre em até 20% dos Cas. neuroendócrinos. Isto pode obscurecer as diferenças entre NECs e PNETs, o que é complicado porque ambos podem expressar queratinas. Já tumores neuroendócrinos bem diferenciados do grupo II como os paragangliomas não reagem para CD99. 

Proteína S-100. O único tumor neuroendócrino que contém células positivas para S-100 é o paraganglioma.  As células positivas são as sustentaculares, não as tumorais. 
 

Diagnóstico diferencial entre tumores neuroendócrinos e neuroectodérmicos. 

Os tumores de pequenas células das vísceras, tecidos moles e sistema nervoso são muito semelhantes ao nível de morfologia convencional.  Neles é preciso distinguir entre tipos específicos de carcinomas, carcinoma X linfoma, sarcomas de pequenas células e tumores neurais de diferentes linhagens. 

• O carcinoma neuroendócrino de pequenas células tem um padrão característico de positividade para queratina, que é perinuclear (em padrão dot) e diagnóstico de linhagem neuroendócrina. Está presente em cerca de 50% dos NECs de pequenas células independente de seu local de origem.  Qualquer reatividade para queratina em um tumor de pequenas células é suficiente para distinguir carcinoma de linfoma.  Se o tumor mostra o artefato de esmagamento dos núcleos e intensa apoptose, que são características de um Ca neuroendócrino de alto grau, não há necessidade de outros reagentes além de queratina para definir como NEC de pequenas células (positiva em padrão dot). 
• Negatividade para vimentina é importante para ajudar a excluir PNET. 
• Tanto PNETs como NECs de pequenas células podem ser CD99 positivos. 
• CD57, cromogranina A e sinaptofisina são indicadores definitivos de linhagem neuroendócrina em carcinomas de pequenas células. 
• NSE, CD56 e PGP9.5 devem ser usados só para screening. 
• No SNC, os PNETs centrais não são positivos para CD99. 
• GFAP é usado para discriminar entre PNETs e gliomas malignos de pequenas células, sendo positivo só nos gliomas.  Neuroblastoma do olfatório não reage para queratinas e tem positividade difusa para sinaptofisina. 

• Wick MR -  Immunohistology of neuroendocrine and neuroectodermal tumors. Seminars in Diagnostic Pathology 17 (3):194-203, 2000. 

Termo genérico para um grupo de tumores malignos altamente agressivos compostos por células indiferenciadas pequenas e monótonas com alta relação núcleo-citoplasma. 

Tumores que incidem mais na idade pediátrica: 

• sarcoma de Ewing, 
• neuroepitelioma periférico, também conhecido como tumor neuroectodérmico primitivo (PNET), ou sarcoma de Ewing extraesquelético, 
• neuroblastoma periférico (tipo clássico), 
• rabdomiossarcoma, 
• tumor desmoplásico de pequenas células redondas (DSRCT), 
• linfomas e leucemias, geralmente do tipo linfoblástico, 
• osteossarcoma de pequenas células e 
• condrossarcoma mesenquimatoso. 

• carcinoma de pequenas células (ou indiferenciado ou neuroendócrino),
• neuroblastoma do olfatório
• carcinoma neuroendócrino cutâneo ou de células de Merkel,
• melanoma de pequenas células
• tumor extramedular de células mielóides ou sarcoma granulocítico. 

O diagnóstico diferencial é dificultado pela semelhança morfológica em HE, superposição entre as manifestações clínicas, como localização e idade do paciente, alta incidência de metástases, e apresentações atípicas ou raras como neuroblastoma em adultos, rabdomiossarcoma cutâneo primário, e carcinoma de células de Merkel linfonodal primário. 

SARCOMA  DE  EWING  E  PNET  PERIFÉRICO.

Sarcoma de Ewing (com exemplos esqueléticos e extraesqueléticos), PNET e tumor de Askin (PNET toracopulmonar) são um grupo de tumores de pequenas células com feições clínicas e patológicas parcialmente superponíveis, que se originam na infância ou idade adulta jovem. 

Classicamente, o sarcoma de Ewing é um tumor primário de osso, enquanto que o PNET usualmente se origina em tecidos moles. Contudo, sarcoma de Ewing pode se apresentar fora do esqueleto e há casos raros de PNET originado em osso. Isto sugere que SE/PNET seria só um tipo de tumor com um espectro de apresentações, estando SE num extremo e PNET no outro. Ambos tumores compartilham uma anormalidade genética única, uma translocação t(11;22)(q24;q12), que foi identificada em SE em 1983, em PNET em 1984 e no tumor de Askin em 1985. 

SE é considerado um tumor indiferenciado, enquanto que diferenciação neural é característica dos PNETs.  Contudo, evidência de diferenciação neural é encontrada em alguns casos de SE clássico, por IH, ME ou técnicas moleculares. Segundo Enzinger e Weiss o tumor deve ser diagnosticado como PNET se mostrar rosetas de Homer Wright ou de Flexner-Wintersteiner bem definidas, imunorreatividade para 2 ou mais marcadores neurais ou evidência ultraestrutural de diferenciação neural.

Padrão imunohistoquímico em SE/PNET

CD99 – Anticorpos monoclonais para CD99 (MIC2) reconhecem a glicoproteína de superfície celular que é produto do gene de fusão EWS/FLI-1 criado pela translocação. Têm sensibilidade > 95% para SE ou PNET. Neuroblastomas periféricos ou clássicos, e os neuroblastomas do olfatório são negativos para CD99.  FLI-1 = Friend leukemia virus integration 1. 
Infelizmente, CD99 não é específico para SE/PNET, sendo reativo em vários outros tumores, inclusive: 

• linfomas linfoblásticos (57 a 100%), que devem ser excluídos com LCA, CD3, CD20, TdT. 
• Outros linfomas Hodgkin e não Hodgkin podem às vezes reagir com CD99. 
• tumores extramedulares de células mielóides (sarcoma granulocítico) (diferenciar com mieloperoxidase (MPO ou MPX) e CD43). 
• rabdomiossarcoma embrionário ou alveolar (diferenciar com actina específica de músculo (MSA) e desmina). Estes marcadores por sua vez também não são específicos, podendo reagir em até 17% de tumores não miogênicos de tecidos moles, presumivelmente reagindo com o componente miofibroblástico. Marcadores altamente sensíveis e específicos para músculo esquelético são miogenina e myoD1 e estes não mostraram reatividade em SE/PNET. 
• tumor desmoplásico de pequenas células redondas (6/17 casos em um estudo),
• e outros. 

SE/PNET podem expressar citoqueratinas, mas não coexpressam citoqueratinas e desmina, enquanto que esta co-expressão é altamente característica do chamado tumor desmoplásico de pequenas células redondas (DSRCT).  Há também importantes diferenças clínicas, com o SE/PNET aparecendo como massas esqueléticas ou em tecidos moles, enquanto o DSRCT manifesta-se como envolvimento seroso abdominal disseminado. Já foi também relatado em pleura, ovário, escroto e cérebro. 

Imunorreatividade para NCAM (neural cell adhesion molecule ou CD56) está tipicamente presente em neuroblastomas periféricos e ausente em SE/PNET. Já beta2-microglobulina se comporta de forma oposta. Em neuroblastomas periféricos e do olfatório há células dendríticas que circundam os lóbulos tumorais e são reativas para S100. SE/PNET não mostra este padrão. 
 

NEUROBLASTOMA PERIFÉRICO OU CLÁSSICO. 

São geralmente vistos em crianças pequenas, com até 50% até os 2 anos de idade. São notados pela habilidade em sofrer maturação ou regressão espontâneas. Originam-se no sistema nervoso simpático, com sítios primários na medula da supra-renal, retroperitônio, tórax, cabeça, pescoço e pelve. Alta percentagem de casos já se apresenta com metástases ósseas, hepáticas, linfonodais ou cutâneas. 

As duas anormalidades genéticas mais comuns são perda de heterozigose para o braço curto do cromossomo 1 e amplificação do oncogene N-myc. 

O principal diagnóstico diferencial é com SE/PNET. A presença de CD99 virtualmente exclui neuroblastoma. Em um estudo recente, 105 neuroblastomas foram negativos. Ao contrário, imunorreatividade para NCAM (neural cell adhesion molecule ou CD56) está tipicamente presente em neuroblastomas periféricos e ausente em SE/PNET. Já beta2-microglobulina se comporta de forma oposta. Exemplos : um estudo encontrou NCAM em 16/16 neuroblastomas e 3/33  SE/PNET. Outro - beta2-microglobulina em 13/17 SE/PNET e 0/26 neuroblastomas. 
 

TUMOR DESMOPLÁSICO DE PEQUENAS CÉLULAS REDONDAS.

Os primeiros relatos de DSRCT intraabdominal são de 1989. Ocorrem mais em crianças e adultos jovens com forte predominância masculina. A maioria tem envolvimento peritonial difuso. Em 1992 foi identificada uma translocação característica t(11;22)(p13;q12), (semelhante à t(11;22)(q24;q12), do SE/PNET), que resulta em fusão dos genes EWS e WT1 (Wilms Tumor). 

Antes da identificação da fusão, os DSRCT eram definidos primariamente pelo seu padrão IH característico , com coexpressão de antígenos epiteliais (citoqueratinas, EMA), mesenquimais (vimentina, desmina) e neurais (NSE). Em vários casos, reatividade para desmina, vimentina ou queratina mostravam um padrão paranuclear globular ou puntiforme (padrão dot), correspondendo ultraestruturalmente a agregados paranucleares de filamentos intermediários. 

DSRCT podem expressar CD99 e alguns SE/PNET podem expressar citoqueratina ou desmina, mas não coexpressam ambas. SE/PNET geralmente se apresentam como lesões sólidas, enquanto DSRCT envolvem superfícies serosas difusamente. 
 

CARCINOMAS DE PEQUENAS CÉLULAS. 

Carcinomas de pequenas células do pulmão, e os extrapulmonares (muito menos freqüentes) são os tumores de pequenas células redondas mais comuns que se originam em adultos. São tipicamente muito agressivos e metastatizantes. 

Usualmente mostram reatividade para citoqueratinas e vários marcadores neuroendócrinos, como NSE, sinaptofisina, cromogranina A, Leu-7 (CD57) e protein gene product (PGP) 9.5. 

Os que reagem para queratinas, mas não para marcadores neuroendócrinos, são denominados carcinomas indiferenciados de pequenas células. 

Os que reagem para ambos são designados carcinomas neuroendócrinos de pequenas células. Geralmente carcinomas de pequenas células não reagem para CK20, enquanto isto ocorre no carcinoma de células de Merkel. Há imunoreatividade dos carcinomas de pequenas células pulmonares para TTF-1 (thyroid transcription factor 1), o que não ocorre no carcinoma de células de Merkel. 

O diagnóstico diferencial de carcinomas de pequenas células inclui SE/PNET, linfomas e neuroblastoma do olfatório. 

Os carcinomas de pequenas células tipicamente originam-se no pulmão ou outras vísceras e não mostram reatividade para CD99. SE/PNET originam-se em osso ou tecidos moles e mostram reatividade para CD99. Contudo, pode haver superposição entre carcinomas de pequenas células e SE/PNET a nível histológico, imunohistoquímico e ultraestrutural e a distinção entre eles nem sempre é clara. 

Já os carcinomas de pequenas células e os linfomas têm perfis IH bem diferentes. LCA é positivo na maioria dos linfomas e negativo nos CPC.  Linfomas tipicamente não reagem para citoqueratinas ou marcadores neuroendócrinos. 
 

NEUROBLASTOMA DO OLFATÓRIO. 

Ocorre em adultos na cavidade nasal alta ou seios nasais. Raros na infância. São agressivos, recidivantes e metastatizantes, inclusive para o pulmão. Não apresentam a translocação característica do SE/PNET. São negativos para CD99, o que reforça que não são tumores aparentados com SE/PNET. 

O diagnóstico diferencial do neuroblastoma do olfatório inclui SE/PNET e carcinomas de pequenas células metastáticos. Usa-se CD99 para separar neuroblastoma do olfatório de SE/PNET. Também neuroblastoma do olfatório tem células dendríticas reativas para S-100 ao redor de lóbulos de células tumorais, o que não ocorre no SE/PNET nem nos carcinomas de pequenas células pulmonares metastáticos. Estes últimos são positivos para queratinas, enquanto neuroblastoma do olfatório é negativo ou só focalmente positivo. 
 

CARCINOMA NEUROENDÓCRINO CUTÂNEO OU DE CÉLULAS DE MERKEL. 

São tumores de idosos, raros em jovens. Podem ocorrer na cabeça, pescoço, tronco e extremidades. Tipicamente envolvem a derme. São agressivos, com recidiva local freqüente (30%), metástases a linfonodos regionais em 65% e distantes em 40%. Mesmo assim, são bem menos agressivos que os carcinomas de pequenas células pulmonares ou extrapulmonares. Por isso, é importante distingui-los. 

A maioria dos carcinomas de células de Merkel mostra reatividade paranuclear em padrão dot para citoqueratinas, que corresponde a agregados de filamentos intermediários. Contudo, o mesmo padrão dot pode ocorrer em carcinomas de pequenas células pulmonares ou extrapulmonares metastáticos,  e em vários outros tipos tumorais, particularmente os que expressam 2 ou mais tipos de filamentos intermediários. 

Reatividade para CK20 mostrou utilidade diagnóstica, sendo positiva na maioria dos carcinomas de células de Merkel (33/34 casos), freqüentemente em padrão dot, e não é usual em carcinomas de pequenas células pulmonares ou não (5/89 casos). Em contraposição, TTF-1, um fator de transcrição expressado seletivamente em tiróide, pulmão e diencéfalo, foi encontrado em 35/36 carcinomas de pequenas células pulmonares e em 0/21 carcinomas de células de Merkel. 

Diagnóstico diferencial entre carcinomas de células de Merkel e linfomas é feito com LCA e anti CKs. Contra melanoma amelanótico de pequenas células, estes mostram reatividade para S-100 e HMB-45, o que não ocorre com carcinomas de células de Merkel. 
 

TUMOR EXTRAMEDULAR DE CÉLULAS MIELÓIDES OU SARCOMA GRANULOCÍTICO.

Pode envolver qualquer sítio e qualquer idade. A maioria dos pacientes têm leucemia mielóide ou síndrome mieloproliferativa mas isto pode faltar em 30% dos casos. Na grande maioria dos tumores há diferenciação granulocítica. Num estudo de 28 casos, houve reatividade para CD43, MPO e LCA em 100, 93 e 75%.  CD43 – indicador sensível de linhagens aberrantes de células B. 

Extraído de 

• Devoe K, Weidner N. -  Immunohistochemistry of small round-cell tumors. Seminars in Diagnostic Pathology 17 (3):216-24, 2000.