Ganglioglioma com componente glial pilocítico.
1. Esfregaço, parafina HE
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Masc., 55 a.  O material submetido para biópsia era exíguo. Como veio a fresco, foi realizado um esfregaço, corado por HE. O restante foi fixado em formol e incluído em parafina para HE e imunohistoquímica, esta nas páginas seguintes : marcadores gliais, neuronais e outros.  Para ressonância magnética, clique. 

Resumidamente, tratava-se de um glioma de baixo grau, de aspecto histológico predominante compatível com um astrocitoma pilocítico, em que várias células tinham morfologia em HE compatível com neurônios, ou expressavam antígenos neuronais como MAP2, NeuN e cromogranina. A associação de células gliais e neuronais embasou o diagnóstico de ganglioglioma. Para textos sobre gangliogliomas, clique (1) (2). 

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Destaques  da  microscopia. 
Esfregaço.  Aspecto pilocítico, fibrilas em paralelo, paucicielularidade Atipias, multinucleação Fibras de Rosenthal. Vasos.
Parafina HE.  Aspecto geral. Lesão pobre em células, rica em fibrilas gliais Padrão histológico semelhante a astrocitoma pilocítico.  Fibras de Rosenthal 
Células semelhantes a neurônios, com aberrações morfológicas  Células multinucleadas Vasos : paredes finas, tortuosos
Para destaques da imunohistoquímica, clique.
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ESFREGAÇO
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Arquitetura pilocítica, baixa celularidade.  Em pequeno aumento, chamava a atenção a textura densamente fibrilar do tumor, com fibras de aspecto glial predominantemente arranjadas em longos feixes paralelos. A quantidade de núcleos era pequena. Não foram observadas mitoses e os vasos eram escassos e finos.  Apesar das atipias nucleares e multinucleação, o encontro de numerosas fibras de Rosenthal sugeriu uma neoplasia glial de baixo grau, e foi dado o diagnóstico provisório de astrocitoma pilocítico. Posteriormente, com o encontro de diferenciação neuronal na imunohistoquímica, com marcadores como MAP2, cromogranina e NeuN, firmou-se o diagnóstico de ganglioglioma com estroma glial pilocítico, OMS grau I. Para textos sobre gangliogliomas, clique (1) (2). 
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Atipias, multinucleação, nucléolos.   Havia variação de tamanho e forma dos núcleos, embora a cromatina fosse fina e  bem distribuída. Nucléolos eram proeminentes em várias células, chegando a lembrar os de neurônios. Observaram-se algumas células com 2 a 4 núcleos. Na IH, muitas destas células multinucleadas eram positivas para marcadores neuronais, especialmente MAP2, demonstrando tratar-se de neurônios anômalos. 
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Fibras de Rosenthal. 

O encontro de numerosas fibras de Rosenthal em meio às fibrilas gliais mais finas sugeriu o diagnóstico inicial de astrocitoma pilocítico, que é incomum em hemisférios cerebrais (mas temos exemplos no site). Após IH, o tumor foi reclassificado como ganglioglioma. 

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Vasos.  Eram finos, com poucas ramificações, e os núcleos de células endoteliais eram normalmente espaçados. Não havia sugestão de proliferação vascular, como habitualmente vista nos gliomas de alto grau. Para vasos em HE parafina e CD34, clique.
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HE
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Aspecto geral. 

Confirma a impressão do esfregaço, como tumor altamente fibrilar e paucicelular. Fibras de Rosenthal são vistas já em aumento fraco. Ausência de mitoses, proliferação vascular e necrose.

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Padrão histológico pilocítico. 

As células predominantes eram astrócitos alongados, com citoplasma escasso originando-se nos polos da célula e resolvendo-se em finos prolongamentos paralelos. Núcleos também alongados, pequenos, com cromatina densa. 

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Células  de  aspecto  glial (astrocitário). 

Constituiam a grande maioria das células neoplásicas. Sua natureza astrocitária foi confirmada pelo GFAP. Apresentavam núcleos ovalados com cromatina densa, mas sem nucléolos. O citoplasma era estrelado ou formava longos prolongamentos a partir dos polos da célula (aspecto pilóide ou pilocítico). 

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Fibras de Rosenthal.  Estas estruturas hialinas com a clássica forma em cenoura são constituídas por depósitos intracelulares da proteína alfa-B cristalina em prolongamentos dos astrócitos pilocíticos. Para exemplos em outros tumores, clique.
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Células  lembrando  neurônios.  Eram escassas, mas algumas chamavam a atenção já em HE pelo citoplasma volumoso, bem delimitado, às vezes levemente basófilo (sugerindo corpúsculos de Nissl). Algumas mostravam nucléolo e/ou eram binucleadas. O caráter neuronal foi confirmado por reações imunohistoquímicas para MAP2, NeuN e cromogranina. A aparência é de neurônios anômalos ou dismórficos, como são, não raro, os participantes de gangliogliomas. 
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Células  multinucleadas.   Havia várias células esparsas com morfologia aberrante, dois ou mais núcleos e citoplasma róseo, por vezes finamente vacuolado. A imunohistoquímica demonstrou que muitas delas apresentavam fenótipo neuronal, especialmente positividade para MAP2.  Só pelo aspecto em HE, seria impossível atribuir-lhes linhagem. 
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Vasos.  Eram de contorno irregular, mas com paredes finas, e núcleos das células endoteliais espaçados. Não havia proliferação capilar na forma de pseudoglomérulos ou guirlandas. Para aspecto em CD34, clique.
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Ganglioglioma e gangliocitoma. 

Definição.  Tumores neuroepiteliais bem diferenciados, de lento crescimento, compostos de células ganglionares (neurônios) neoplásicas e maduras, isoladamente (gangliocitoma) ou em combinação com células neoplásicas gliais (ganglioglioma). São os tumores mais freqüentemente associados a epilepsia crônica. 

Graduação. Correspondem ao grau I da OMS. Alguns gangliogliomas com feições anaplásicas no componente glial são considerados grau III e chamados gangliogliomas anaplásicos. Não há critérios estabelecidos para gangliogliomas grau II. 

Incidência. Gangliogliomas e gangliocitomas em conjunto representam 0,4 % dos tumores do sistema nervoso e 1,3% dos tumores cerebrais.  Idade varia de 2 meses a 70 anos. Dados de 5 grandes séries englobando 626 pacientes indicam idade média / mediana ao diagnóstico de 8,5 / 25 anos. Os sexos são afetados com aproximadamente igual freqüência, com pequenas variações entre as séries. 

Localização. A maioria (70%) ocorre nos lobos temporais e, em ordem decrescente, nos lobos frontais, parietais e occipitais.  Qualquer região do sistema nervoso central pode ser afetada, inclusive localizações raras como cerebelo (1) (2), tronco cerebral e medula espinal.

Clínica.  Sintomas variam com localização e tamanho do tumor. Os do cérebro estão geralmente associados a longa história de crises convulsivas, variando em duração de 1 mês a 50 anos, com média/mediana de 6-25 anos. Foram observados em 15 a 25% dos pacientes submetidos a cirurgia para epilepsia.

Imagem.  Aparecem na maioria dos casos como cisto com nódulo mural, que pode mostrar calcificações na tomografia computadorizada (TC).  Tipicamente há impregnação por contraste, mas pode ser fraca ou faltar. Tumores superficiais podem causar afilamento da tábua interna do crânio por efeito compressivo crônico. 

Em ressonância magnética (RM) são circunscritos, hipointensos em T1, hiperintensos em T2, com impregnação variável de ausente a intensa, sólida, nodular ou anular. São características a boa demarcação, ausência de efeito de massa e edema perilesional, já que se trata de tumores de muito lento crescimento. 

Micro. Gangliocitomas são compostos por grupos irregulares de neurônios multipolares grandes, freqüentemente com feições displásicas, distribuídos em um estroma de elementos gliais não neoplásicos e uma rede de fibras reticulínicas. 

Os gangliogliomas combinam elementos neoplásicos neuronais e gliais com marcada heterogeneidade. 

Neurônios displásicos são caracterizados por (1) perda da organização citoarquitetural; (2) localização anormal (subcortical); (3) formação de agrupamentos irregulares; (4) citomegalia; (5) substância de Nissl agregada sob a membrana celular; (6) bi- ou multinucleação (em até 50% dos casos). 

O componente glial é muito variável e constitui a população proliferativa. Pode assemelhar-se a astrocitoma fibrilar, pilocítico ou oligodendroglioma.  Fibras de Rosenthal e corpos granulosos eosinofílicos estão presentes em muitos casos. Há uma proeminente matriz fibrilar, que pode conter cavidades microcísticas com ou sem substância mucinosa (amorfa e basófila). Mitoses ocasionais são compatíveis com o diagnóstico de ganglioglioma. Necrose é ausente (exceto nos raros gangliogliomas anaplásicos).  Pode haver reticulina não associada a vasos. 

Outras feições histológicas freqüentemente associadas a gangliogliomas são:  (1) calcificações extensas ou como concreções isoladas ou incrustações de vasos ou neurônios;  (2) infiltrados linfóides perivasculares;  (3) rede capilar extensa, que pode chegar a manifestar-se como malformação vascular. 

Nos gangliogliomas anaplásicos (grau III), a transformação maligna quase sempre envolve o componente glial. Há casos de ganglioglioma ressecado que recidiva na forma de glioma maligno (ver caso no site). 

É bem conhecida a  associação de gangliogliomas com displasia cortical (desorganização da arquitetura cortical, não raro com células anômalas, devida a distúrbios na migração neuronal durante o desenvolvimento do córtex cerebral).

Imunohistoquímica. Proteínas neuronais, como MAP2, NeuN, neurofilamento e sinaptofisina são úteis para demonstrar o componente de neurônios nos gangliogliomas. É de interesse que NeuN é negativo na maioria dos neurônios de gangliogliomas, mesmo em células grandes com feições óbvias de diferenciação neuronal, inclusive substância de Nissl.  Este achado pode ser útil, pois neurônios corticais pré-existentes aprisionados no tumor são sempre fortemente positivos. 

O antígeno oncofetal CD34 é expressado em 70 a 80% dos gangliogliomas (especialmente os originados no lobo temporal), mas é ausente no cérebro normal (restrito só aos capilares). CD34 é expressado transitoriamente em células precursoras durante o desenvolvimento do SNC. Células que expressam CD34 em gangliogliomas também expressam NeuN, mas não GFAP, sugerindo que sejam de linhagem neuronal. Positividade para CD34 pode ser útil no diagnóstico diferencial, pois gliomas difusos são só raramente positivos. Gangliogliomas anaplásicos têm menor incidência de marcação por CD34. 

GFAP é usado para demonstrar o componente glial dos gangliogliomas. Células gliais também se marcam para S-100 e vimentina. 

Microscopia eletrônica.  Pode demonstrar vesículas de centro denso, mas sinapses são raras. 

Proliferação, prognóstico.  Mitoses são raras. Ki-67 é positivo em 1,1 a 2,7 % dos núcleos, só no componente glial.  Gangliogliomas são na grande maioria benignos, com intervalo de 7,5 anos livre de recidivas em 94%. Fatores positivos são : localização temporal, ressecção cirúrgica completa, e associação com epilepsia crônica.  Alterações anaplásicas no componente glial análogas às dos gliomas malignos associam-se a prognóstico mais reservado. Há sugestões na literatura que Ki67>5% seria uma feição de gangliogliomas atípicos, com maior risco de recidiva. 

Fontes. 

Becker AJ, Wiestler OD, Figarella-Branger D, Blümcke I.   Ganglioglioma and gangliocytoma.  In  WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System. 4th Ed.  Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, Cavenee WK (eds).  International Agency for Research on Cancer, Lyon, 2007.  pp. 103-5. 

Brat DJ. Neuronal and glioneuronal neoplasms. Chap. 7  In Perry A, Brat DJ (eds). Practical Surgical Neuropathology. A Diagnostic Approach.  Churchill-Livingstone, Elsevier, Philadelphia, 2010.  pp. 125-30.

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Para mais imagens deste caso:
RM.  IH - GFAP, VIM IH - MAP2, cromogranina, NeuN, NF IH - nestina, CD34, Ki67
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Sobre  gangliogliomas : textos  (1) (2) Características de imagem Outros casos :  Neuroimagem e neuropatologia
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