Metástase cerebral de hepatoblastoma. 
2.  Masson,  IH para a-FP, AE1AE3,  b-catenina, Ki67
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Fem.  2 a 10 m.   Clique para  RM, macro, HE, Masson,  IH - a-FP, AE1AE3, b-catenina, Ki67.  Textos - hepatoblastoma, a-FP, b-catenina
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Tricrômico  de  Masson.  Componente epitelial.    Esta coloração para tecido conjuntivo foi negativa para fibras colágenas nas áreas puramente epiteliais do tumor, com padrões embrionário ou fetal. Comparar com as áreas mesenquimais, abaixo. 
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Componente  mesenquimal.     Já nas áreas mesenquimais, o tricrômico mostrou-se útil para separar o componente celular (corado em vermelho) dos elementos intersticiais em azul. Documenta a variável proporção entre ambos, e a morfologia altamente irregular das células, algumas muito volumosas e atípicas, com núcleos grandes, vesiculosos, e nucléolo evidente. 
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Interfaces entre componentes epitelial e mesenquimal. 
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IMUNOHISTOQUÍMICA
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Alfa fetoproteína.       Principal proteína do sangue fetal, produzida no fígado, aqui é expressada em uma minoria das células no componente epitelial deste hepatoblastoma.  Há áreas negativas.  Textos (1)(2). 
Alfa fetoproteína.      Semelhante à albumina em muitas propriedades físico-químicas, é a principal proteína do soro fetal, produzida normalmente pelo saco vitelínico, fígado fetal, fígado adulto em regeneração e epitélio gastrointestinal fetal. É o marcador mais útil para diagnóstico e acompanhamento do carcinoma hepatocelular, hepatoblastoma e tumores testiculares não seminomatosos, em que está elevada em até 75% dos casos. Pode ser demonstrada imunohistoquimicamente no tumor do saco vitelínico (1)(2)(3).  Nunca é produzida por seminomas puros.  Tumores testiculares com elevação de AFP devem ser tratados como não-seminomatosos, mesmo que AFP não seja demonstrável por IH.  O gene  AFP está localizado no braço longo do cromossomo 4  (4q25).   Ver também texto

Ref.  Josefson D, Qian J, Bostwick DG.  Immunohistology of the prostate, bladder, testis and kidney.  In Dabbs D Diagnostic Immunohistochemistry.  2nd Ed. 2006;  pp 574-5. 

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AE1AE3.      Este coquetel de anticorpos contra citoqueratinas de alto e baixo peso molecular marcou uma orla de citoplasma abaixo da membrana celular, corroborando a natureza epitelial destas células. A marcação mais expressiva ocorreu no componente embrionário do tumor 
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Beta-catenina.    É uma proteína multifuncional que atua na adesão intercelular e na regulação da transcrição gênica.  Há evidências que mutações da beta-catenina são centrais na gênese de cânceres no fígado, incluindo os hepatoblastomas.  No presente exemplo de hepatoblastoma, houve positividade para esta proteína no componente epitelial do tumor, tanto em membranas como intranuclear.  Texto
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Beta-catenina. positividade nuclear. 
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Beta-catenina. Positividade em  membranas. 
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Beta catenina. 

Beta catenina é uma proteína codificada por um gene no cromossomo  3:p22.1, e tem dupla função, estando envolvida na regulação de adesão intercelular, e em regulação de transcrição gênica.  É uma subunidade do complexo proteico cadherina, funcionando como transdutor de sinais intracelulares na via Wnt.  É amplamente expressada em tecidos humanos e em muitas espécies inclusive nas moscas de frutas Drosophila.  Por exemplo, no músculo cardíaco, beta catenina é encontrada em junções do tipo adherens nos discos intercalados que unem fibras miocárdicas, sendo crítica para o acoplamento mecânico e elétrico de miocardiócitos adjacentes.  Complexos de adesão intercelular são essenciais na formação de tecidos animais.  Beta catenina é parte de um complexo proteico que forma as junções aderentes, necessárias para criação e manutenção de camadas e barreiras de células epiteliais.  O complexo entre E-cadherin - beta catenina alfa catenina está fracamente associado ao citoesqueleto de actina.  O complexo de cateninas beta e alfa faz uma ponte entre as cadherinas e o citoesqueleto de actina.

Mutações e superexpressão de beta catenina estão associadas a vários tipos de câncer, incluindo carcinoma hepatocelular, hepatoblastoma, carcinomas do colo, reto, pulmão, mama, ovário e endométrio.   Normalmente, beta catenina é mantida em níveis baixos no citoplasma, associada a um complexo proteico que inclui a proteína APC, codificada pelo gene APC, que está mutado na polipose adenomatosa do colon.   APC e outras proteínas do complexo, ligam-se a beta-catenina e proporcionam sua destruição por proteassomos.  Quando células são estimuladas por moléculas WNT,  o receptor para estas moléculas (chamado frizzled) emite sinais que levam a desativação do complexo de degradação da beta catenina.   Com isso, os níveis citoplasmáticos desta aumentam, e levam a beta catenina a translocar-se para o interior do núcleo, onde se liga a fatores de transcrição que ativam vários genes envolvidos na multiplicação celular.  De forma semelhante, quando APC está mutado ou ausente, não ocorre destruição da  beta-catenina, que migra para o núcleo e ativa genes do ciclo celular. Estas células se comportam como se estivessem sempre estimuladas pela via WNT. 

Vias de sinalização WNT.   É um grupo de vias de transdução de sinal que começa com proteínas que passam sinais para dentro da células através de receptores de superfície.  Essas vias usam comunicação entre células vizinhas (parácrinas) ou na mesma célula (autócrina).  Wnt compreende uma família de glicoproteínas secretadas de sinalização, que são modificadas pela introdução de uma molécula de ácido graxo (palmitoleoylation) em um único resíduo serina totalmente conservado. Esta modificação é essencial para a que a proteína seja transportada para a membrana plasmática para secreção.  Também permite que a proteína Wnt ligue-se ao receptor frizzled.  Essas proteínas são altamente conservadas no reino animal, desde moscas de frutas a camundongos e humanos. 

Hepatoblastoma, o tumor pediátrico mais comum do fígado, é caracterizado por ativação da via Wnt beta catenina através de mutações desta última.  Hepatoblastoma mostra localização nuclear de beta catenina em cerca de 80 % dos casos. 

Refs.  Wikipedia. 

em inglês: https://en.wikipedia.org/wiki/Beta-catenin
em português: https://pt.wikipedia.org/wiki/Beta-catenina 

Outras.

  • Min Q et al.  beta-Catenin and Yes-Associated Protein 1 Cooperate in Hepatoblastoma Pathogenesis.  Am J Pathol 2019 May;189(5):1091-1104.
  • Monga SP. beta-Catenin Signaling and Roles in Liver Homeostasis, Injury, and Tumorigenesis  Gastroenterology 2015 Jun;148(7):1294-310. 
  • Perugorria  MJ et al.  Wnt-beta-catenin Signalling in Liver Development, Health and Disease.   Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2019 Feb;16(2):121-136. 
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Ki67.   O marcador de proliferação celular Ki67 mostrou positividade acentuadamente diferente nas áreas embrionárias, fetais e mesenquimais do tumor, sendo cerca de 30 a 40% nas embrionárias, contrastando com valores de 3 a 5% nas demais.  Há campos de interface entre áreas embrionárias com as outras duas que ilustram o ponto. 
Área  embrionária. 
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Ki67.  Área fetal. 
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Ki67.  Área mesenquimal. 
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Ki67.  Interfaces. 
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Agradecimentos.    Caso do Centro Infantil Boldrini, Campinas, SP.   Preparações histopatológicas e imunohistoquímicas pelos técnicos do Laboratório de Patologia daquele hospital  - Srs. Aparecido Paulo de Moraes e Irineu Mantovanelli Neto. 
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Para mais imagens deste caso e textos: hepatoblastoma,
a-FP, b-catenina
RM  macro  HE Masson, 
IH - a-FP, AE1AE3,
IH -   b-catenina, Ki67
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Metástases cerebrais na graduação:
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