Neoplasia de pequenas células indiferenciadas, arranjadas em lóbulos, com escasso tecido conjuntivo frouxo de permeio, não raro permeado por hemorragia (interpretada como de origem cirúrgica). 

Em alguns lóbulos neoplásicos havia necrose central de aspecto coagulativo. Contudo, de modo geral, áreas necróticas eram escassas. 

Este núcleo lembra o de um neurônio, com seu contorno arredondado, cromatina frouxa e nucléolo proeminente.  Pode ser interpretado como evidência de diferenciação neuronal no tumor, o que é apoiado pela imunohistoquímica para antígenos de linhagem neural. 

Neoplasias neuroepiteliais da cavidade nasal e seios paranasais : 

neuroblastoma do nervo olfatório   e   carcinoma neuroendócrino. 

Os tumores da região da mucosa olfatória exibem amplo espectro de diferenciação neural e epitelial. Isto é compreensível, tendo em vista a natureza peculiar desta mucosa, que inclui neurônios sensitivos, células epiteliais sustentaculares e células basais, que, acredita-se, podem diferenciar-se nos dois tipos anteriores. 

Neuroblastoma do olfatório. 

Definição. Tumor nasal neural que se origina do neuroectoderma olfatório. 

Embriologia e histologia da região.  O aparelho olfatório origina-se de um espessamento neuroectodérmico, o placódio olfatório, que forra as paredes medial e lateral do quinto superior da cavidade nasal. O neuroectoderma diferencia-se nos neurônios receptores de estímulos olfatórios, cujos corpos celulares bipolares e ciliados permanecem no epitélio olfatório. Seus axônios penetram pela placa cribriforme do etmóide e fazem sinapse com neurônios secundários situados no bulbo olfatório. As células receptoras são circundadas por células sustentaculares, epiteliais e colunares, cujos núcleos situam-se ao nível do ápice das células microvilosas.  Ambos tipos celulares apóiam-se sobre uma camada de células basais que, postula-se, promovem a renovação das duas populações, neural e epitelial. 

Incidência.  Os neuroblastomas do olfatório ocorrem em todas as idades, com picos na segunda e sexta décadas. Não há diferença por sexo ou raça.

Clínica.  Inauguram o quadro, mais freqüentemente, obstrução nasal e epistaxe. Pode haver dor facial ou tumefação da região. Os sintomas são progressivos e podem durar anos. 

Imagem.  Massa unilateral com densidade de partes moles na cavidade nasal e seios paranasais. Podem mostrar calcificações, espessamento da mucosa, opacificação dos seios, e destruição óssea, inclusive da parede interna da órbita. 

Macro.  São unilaterais, superfície externa lisa, polipóides, friáveis e sangrantes. A consistência varia de mole a dura, a cor de acinzentada a vermelha. Preenchem a cavidade nasal ao nível do corneto superior, envolvendo o septo e a placa cribriforme. Freqüentemente envolvem também os seios paranasais adjacentes. 

Micro. Usa-se  a classificação histológica de Hyams, que leva em conta o grau de diferenciação do tumor. 
 

Grau I. São os tumores melhor diferenciados, com arquitetura lobular, septos fibrosos, ausência de necrose, e calcificação variável.  As células tumorais são pequenas, têm núcleos uniformes, redondos a vesiculares, sem nucléolos. Mitoses não são observadas. Os contornos celulares são mal definidos, e as células estão inseridas em uma matriz fibrilar, na qual é possível demonstrar neurofibrilas por técnicas argênticas. Grânulos neurosecretórios podem ser demonstrados pela técnica de Grimelius.  Rosetas de Homer Wright podem ou não estar evidentes. O estroma é muito vascularizado, o que se correlaciona com a clínica de epistaxe. 

Grau II.  Retêm a arquitetura lobular, mas pode haver massas mais extensas de células neoplásicas, sem formação de lóbulos. Há mais hipercromatismo e pleomorfismo nucleares. Pode haver algumas mitoses, mas não há necrose. Lóbulos de células tumorais são circundados por células sustentaculares, melhor demonstradas na imunohistoquímica para S-100 (aspecto lembrando paragangliomas). Pode haver pseudorrosetas de Homer Wright. 

Grau III.  Só esboço de arquitetura lobular. Hipercromatismo e pleomorfismo nucleares são acentuados e mitoses facilmente encontradas. Não há matriz neurofibrilar. Rosetas de Flexner-Wintersteiner (células circundando um centro vazio) distinguem esta variedade. Ao contrário das rosetas deste tipo em ependimomas, nos neuroblastomas elas não apresentam cílios no ápice luminal das células. É importante identificá-las para evitar confusão com adenocarcinoma. Há necrose, mas não calcificações. 

Grau IV.  São tumores indiferenciados com intensos hipercromatismo e pleomorfismo nucleares, alta taxa mitótica e áreas de necrose. Ausência de diferenciação neural por IH ou ME.  Estes tumores são muito difíceis (ou impossíveis) de distinguir dos carcinomas indiferenciados sinonasais (SNUCs), já que estes podem expressar antígenos neuroendócrinos, como neurofilamento, sinaptofisina, cromogranina e enolase neurônio específica (NSE).  Conversamente, os neuroblastomas grau IV  podem, segundo alguns estudos, expressar citoqueratinas. Assim, não há até o momento marcadores confiáveis para separar estes dois tipos de tumores e a distinção entre eles é provavelmente arbitrária. Nem microscopia eletrônica ajuda nos casos mais difíceis. Contudo, na experiência dos autores deste capítulo (ver ref. abaixo), nos carcinomas de pequenas células da cabeça, pescoço e pulmão, pode-se consistentemente demonstrar imunoreatividade para citoqueratinas de baixo peso molecular, no que diferem dos neuroblastomas do olfatório.  Positividade forte e difusa para citoqueratinas define o tumor como carcinoma neuroendócrino, e este critério prevaleceu no diagnóstico do presente caso (ver imunohistoquímica).

Comportamento biológico.  Neuroblastoma do olfatório é localmente agressivo e invade seios paranasais, órbita, base do crânio e cavidade craniana. Usando o sistema de estadiamento de Kadish, quando do diagnóstico, cerca de 30% dos tumores estão confinados à cavidade nasal (estágio A), 42% envolvem um ou mais seios paranasais (estágio B), e 28% estendem-se a outras estruturas próximas ou têm metástases a linfonodos cervicais.  Só 1,3% dos casos têm metástases à distância (linfonodos cervicais, pulmão, ossos).  Recidivas locais são comuns (50-70%), podendo ser rapidamente letais ou retardar-se por anos (até 17 anos). Metástases à distância terminam por ocorrer em 20 a 30%.  Sobrevidas de 5 anos são de 90, 70 e 47% aproximadamente para os estágios A, B, e C. 

Em comparação, as taxas de sobrevida em uma série de 20 pacientes com carcinomas neuroendócrinos foi de 100% aos 5 anos e 67% aos 10 anos. O curso clínico foi semelhante ao do neuroblastoma do olfatório. 

Segundo vários estudos, as feições histológicas dos tumores neurais da região olfatória não parecem ter significado para o prognóstico (embora com algumas discordâncias entre os autores). Só tumores grau IV estão associados com prognóstico ruim, e nestes o grau é mais importante que o estadiamento. Nunca é demais salientar que estas neoplasias altamente indiferenciadas são excepcionalmente difíceis de distinguir de outros tumores de pequenas células desta região. 

Tratamento.  Ressecção cirúrgica a mais completa possível é o tratamento de escolha e é considerada suficiente para tumores de baixo grau com margens livres.  Radioterapia é considerada para tumores de baixo grau com margens estreitas, e para tumores de graus mais altos. Como a sobrevida de 5 anos para estes é de 50%, quimioterapia adjuvante pode ser tentada. 
 

Carcinomas neuroendócrinos. 

São tumores epiteliais pouco diferenciados que se originam na cavidade nasal e seios paranasais.  A idade de apresentação varia de 26 a 82 anos, sem predileção por sexo. Pouco se sabe sobre fatores predisponentes, inclusive tabagismo.  Histologicamente, exibem um espectro que vai desde carcinomas de pequenas células do tipo oat cell a células grandes (tumores atípicos do tipo carcinóide). Em todos, mitoses e necrose são freqüentes. Imunohistoquimicamente, todos esses carcinomas neuroendócrinos devem expressar citoqueratinas.Marcadores de diferenciação neural, como sinaptofisina e cromogranina são freqüentemente negativos nas variedades de pequenas células. 

O diagnóstico diferencial dos carcinomas neuroendócrinos pode ser extremamente difícil, mesmo com imunohistoquímica e microscopia eletrônica. Os principais diagnósticos diferenciais incluem carcinoma epidermóide e adenocarcinoma indiferenciados, neuroblastoma do olfatório e paraganglioma maligno. Nos tumores realmente primitivos, não há um único ponto de apoio absoluto. Marcadores neuroendócrinos podem mostrar-se positivos (portanto, não ajudam na distinção), tanto no neuroblastoma do olfatório como no carcinoma de pequenas células com diferenciação neuroendócrina.  Teoricamente, todos carcinomas deveriam conter citoqueratina, mas na literatura descrevem-se alguns neuroblastomas do olfatório com positividade para CK.  Na experiência dos autores, um tumor maligno de pequenas células com feições nucleares apropriadas e imunorreatividade forte e difusa para citoqueratinas será considerado um carcinoma, independente da presença ou não de marcadores neuroendócrinos (foi o critério usado na classificação do presente caso como carcinoma neuroendócrino, ver imunohistoquímica para marcadores epiteliais). 

Comportamento biológico.  Carcinomas neuroendócrinos da cavidade nasal e seios paranasais parecem ter prognóstico mais favorável que tumores morfologicamente semelhantes da laringe e pulmão. Os tipos de pequenas e grandes células têm o mesmo comportamento agressivo, assim não há utilidade em distingüí-los. 

Carcinoma indiferenciado ou anaplásico sinonasal  (SNUC). 

São tumores incomuns, altamente agressivos, difíceis de diagnosticar. São de curso rápido, muitos pacientes apresentando-se já com sinais e sintomas locais de doença avançada.  Histologicamente, têm as características de elevada anaplasia. Praticamente todos marcam-se para citoqueratinas ou EMA. Alguns são positivos para marcadores neuroendócrinos, como NSE.  O diagnóstico diferencial com outros tumores indiferenciados da região é muito difícil. É importante procurar e excluir mesmo evidências leves de diferenciação em sentido escamoso ou glandular. 

Prognóstico.  SNUCs têm prognóstico muito ruim, com sobrevida mediana de 4 meses a 1 ano, e sobrevida de 5 anos da ordem de 15%. Raramente são ressecáveis devido ao estágio já avançado quando da apresentação. Usa-se combinação de radio- e quimioterapia. Envolvimento primário dos seios paranasais é pior que origem nasal. Propagação à órbita ou linfonodos cervicais é ainda mais sombria. 

Fonte :  Zarbo RJ, Torres FX, Gomez J. Nasal cavity and paranasal sinuses : embryology, anatomy, histology, and pathology. Chapter 4  In Pilch BZ (editor), Head and Neck Surgical Pathology. Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, 2001.  pp 124-32.