Tumor embrionário com neurópilo abundante e 
rosetas em multicamadas.  1.  Macro, HE
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Fem. 2a 2m.   Clique para TC, RM, macro, HE, destaques da IH, GFAP, VIM, NF, SNF, MAP2, NeuN, EMA, Ki67, microscopia eletrônica,   texto
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Espécime. 

Fotos do espécime cirúrgico mostram massa neoplásica irregular, friável, com áreas branco-acinzentadas homogêneas acompanhadas por regiões amareladas e granulosas, provavelmente necróticas. Os pequenos vasos corresponderiam à superfície meníngea. 

(Imagens por  obséquio do Srs. Aparecido Paulo de Moraes e Irineu Mantovanelli Neto, técnicos macroscopistas, Centro Infantil Boldrini, Campinas, SP). 

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Espécime em corte.    Aspectos superponíveis aos acima. Um dos fragmentos, em detalhe na fileira de baixo, mostra áreas necróticas granulosas que corresponderiam às calcificações observadas na tomografia computadorizada e na histologia
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Destaques  da  HE.  Texto.
HE.  Caráter primitivo, embrionário, grupamentos de células indiferenciadas em meio a áreas lembrando neurópilo  Células indiferenciadas, ricas em mitoses e apoptose Rosetas 'ependimárias' ou de Flexner-Wintersteiner - luz verdadeira, múltiplas camadas celulares, mitoses 
Rosetas 'neuroblásticas' ou de Homer Wright - centro preenchido por prolongamentos celulares Áreas diferenciadas lembrando neurópilo - semelhança com oligodendrócitos  Idem, com diferenciação astrocitária 
Diferenciação neuronal incipiente - nucléolos, orla de citoplasma basófilo Diferenciação neuronal avançada - citoplasma abundante, freqüente contorno piramidal (foto - neurônio binucleado)  Necrose coagulativa e microcalcificações.  Superfície meníngea
Destaques  da  imunohistoquímica,  da microscopia eletrônica
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Aspecto geral.   Neoplasia neuroectodérmica primitiva, extensa, heterogênea, alternando áreas pouco diferenciadas com outras lembrando neurópilo, onde se observam células semelhantes a astrócitos, oligodendrócitos e neurônios imaturos. As células indiferenciadas tendem a formar agrupamentos e freqüentemente se arranjam em rosetas, algumas de centro vazio (semelhantes às rosetas ependimárias ou de Flexner) ou de centro preenchido por material róseo (lembrando as rosetas de Homer Wright). Há extensas áreas de necrose e figuras de mitose e apoptose.  Não se observa proliferação vascular à maneira dos gliomas malignos.  Ver microscopia eletrônica
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Células  indiferenciadas.   As células indiferenciadas do tumor mostravam núcleos de cromatina densa e grosseira, nucléolos, e citoplasma escasso de limites imprecisos. Formavam agrupamentos compactos em meio ao tecido melhor diferenciado lembrando neurópilo ou substância branca. Nestes grupos de células primitivas eram freqüentes figuras de mitose e apoptose, rosetas de centro vazio (ou de Flexner-Wintersteiner) e ou de centro preenchido (ou de Homer Wright).   O índice de proliferação celular Ki-67 era muito alto nas células indiferenciadas e baixo nas áreas limítrofes melhor diferenciadas.  
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Rosetas tipo Flexner.   Estas rosetas, em que as células neoplásicas se dispõem radialmente em torno de um centro opticamente vazio, são observadas em retinoblastomas e em ependimomas. No presente caso, havia positividade para EMA na superfície luminal das rosetas, sugerindo diferenciação ependimária. EMA (antígeno epitelial de membrana) é caracteristicamente expressado em rosetas e canais ependimários de ependimomas. Também é encontrado em ependimoblastomas, hoje considerados uma variedade de tumor embrionário do sistema nervoso central e não mais uma entidade em separado (ver texto). Para esquema das rosetas encontradas em tumores neurais, clique.  Ver exemplos em microscopia eletrônica
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Rosetas tipo Homer Wright.    Rosetas em que os núcleos circundam um centro preenchido por prolongamentos citoplasmáticos, chamadas de Homer Wright,  são caracteristicamente associadas a diferenciação neuronal, como em meduloblastomas e neuroblastomas. Neste tumor primitivo, diferenciação neuronal mais avançada foi também encontrada.  Para esquema das rosetas encontradas em tumores neurais, clique. Ver exemplos em microscopia eletrônica
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Áreas diferenciadas lembrando neurópilo ou substância branca.    Entre os grupos de células indiferenciadas, extensas áreas do tumor imitavam tecido nervoso maduro, especialmente substância branca, com oligodendrócitos e astrócitos. Os oligodendrócitos têm núcleos redondos pequenos e halo claro perinuclear dando o típico aspecto 'em ovo frito', também visto nos oligodendrogliomas. Ver exemplos em microscopia eletrônica
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Áreas lembrando oligodendrócitos. 
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Áreas lembrando astrócitos.     Os astrócitos se caracterizam por prolongamentos citoplasmáticos que se entrelaçam num fundo fibrilar.  Diferenciação astrocitária neste tumor embrionário é melhor demonstrada na imunohistoquímica para GFAP e vimentina
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Diferenciação neuronal.   Diferenciação das células neoplásicas em neurônios imaturos era notada pela morfologia do núcleo, que adquiria nucléolo, por vezes proeminente, contorno redondo e cromatina frouxa.  O citoplasma tendendo a basófilo destacava-se do tecido tumoral em volta. A dificuldade em separar estas células de neurônios pré-existentes era mitigada pelo caráter primitivo das células, em disposição anárquica e casual, sem orientação regular dos dendritos, e pela topografia no interior do tumor, distante da superfície cortical. Um neurônio binucleado (raríssimo em tecido nervoso normal) testemunhava em favor da natureza neoformada das células, melhor documentada na imunohistoquímica para marcadores neuronais.
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Necrose  coagulativa.    Áreas de necrose eram extensas no tumor e foram observadas macroscopicamente. Em meio às células necróticas róseas havia um fino pontilhado basófilo que provavelmente correspondia a microcalcificações, vistas na TC como áreas hiperdensas. 
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Superfície  meníngea.    Estas áreas eram demonstráveis como superficiais pela tênue camada de aracnóide e pelos vasos calibrosos.  Neurônios não eram encontrados nestas regiões, exceto no preparado para NeuN, que documentava uma pequena área infiltrada de córtex cerebral. 
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Tumor embrionário com rosetas em multicamadas

Definição.  Tumor embrionário agressivo do sistema nervoso central, com rosetas formadas por várias camadas celulares.  Associa-se a anormalidade no locus C19MC  no cromossomo 19q13.42.  Pode ocorrer no cérebro, cerebelo ou tronco cerebral, com amplo espectro histológico.  Além das rosetas em multicamadas, pode conter regiões embrionárias primitivas, alternando com áreas diferenciadas, com extensas faixas de neurópilo neoplásico. 

Esta entidade inclui exemplos previamente classificados como tumor embrionário com neurópilo abundante e rosetas verdadeiras, o ependimoblastoma e o meduloepitelioma.  O diagnóstico é baseado em genética, assim qualquer tumor embrionário com amplificação ou fusão do cluster de microRNAs C19MC qualifica para a designação, mesmo se não tiver as feições histológicas características.  Como todos tumores embrionários, corresponde histologicamente ao grau IV da OMS. 

Epidemiologia.  A incidência é difícil de avaliar devido à raridade, à variada terminologia aplicada a estes tumores, e à falta de feições histológicas características. Com poucas exceções ocorrem antes dos 4 anos, a grande maioria durante os 2 primeiros anos. Ambos sexos são igualmente afetados. 

Localização. Ocorrem tanto no compartimento supratentorial como no infratentorial, sendo a localização mais freqüente nos hemisférios cerebrais (70%), nas regiões frontal e têmporo-parietal. Topografia infratentorial (30%) pode incluir cerebelo ou tronco cerebral. O tumor pode ser localmente infiltrativo e mostrar disseminação ampla pelas leptomeninges, e até invasão e metástases extracranianas. A clínica é de hipertensão intracraniana e sinais de localização. 

Imagem.  TC e RM mostram massas tumorais volumosas que podem ter cistos e calcificações. O diagnóstico diferencial inclui os astrocitomas / gangliogliomas desmoplásicos infantis e ependimomas anaplásicos. 

Macro.  São tumores moles, acinzentados, aparentemente bem delimitados, com áreas de necrose e hemorragia. Pode haver microcalcificações e alguns são císticos. 

Micro.  As rosetas são a feição mais freqüente e característica. São constituídas por um neuroepitélio pseudoestratificado, com múltiplas camadas celulares mitoticamente ativas. No centro da roseta há um lúmen arredondado ou em fenda, vazio ou preenchido por debris. As células que delimitam o lúmen têm uma superfície apical bem definida por uma membrana limitante interna nítida. 

Distinguem-se três padrões histológicos no tumor, que podem ser considerados variantes diversas ou pontos ao longo de um contínuo de diferenciação, mas não são mais vistas como categorias nosológicas distintas. 
A) tumor embrionário com neurópilo abundante e rosetas verdadeiras, B) ependimoblastoma e C) meduloepitelioma.

Tumor embrionário com neurópilo abundante e rosetas verdadeiras.  Este padrão mostra arquitetura bifásica. alternando aglomerados densos de pequenas células com núcleos redondos ou ovalados e citoplasma de limites imprecisos, com extensas áreas paucicelulares fibrilares semelhantes a neurópilo contendo células neurocíticas ou ganglionares esparsas.  Nas áreas hipercelulares mitoses e corpos apoptóticos são abundantes. É nestes aglomerados que as rosetas multicamadas estão presentes. 

O ependimoblastoma mostra um padrão de células pouco diferenciadas em arranjo difuso ou aglomeradas, com muitas rosetas multicamadas, mas tipicamente não se observam neurópilo ou neurônios.

O meduloepitelioma se caracteriza por arranjos papilares, tubulares ou trabeculares de epitélio pseudoestratificado neoplásico com uma membrana limitante externa PAS positiva, assim como para colágeno IV. A estrutura lembra o tubo neural primitivo. Na superfície luminal do túbulo não há cílios ou blefaroplastos. Figuras de mitose são numerosas e tendem a ocorrer próximas à luz.  Fora das estruturas papilares / tubulares, há extensas áreas de células pouco diferenciadas, com núcleos hipercromáticos e alta relação núcleo citoplasma. Pode haver rosetas multicamadas, bem como neurônios e astrócitos maduros. Raramente observa-se diferenciação mesenquimal ou pigmento melânico. 

Imunohistoquímica.  O componente neuroepitelial primitivo é intensamente positivo para vimentina e nestina. O mesmo é observado nas rosetas. Estas podem mostrar expressão focal de citoqueratinas, EMA e CD99, mas são negativas para marcadores neuronais ou gliais.  Em contraste, as áreas neuropílicas, inclusive neurônios, marcam-se fortemente para sinaptofisina, neurofilamento e NeuN.  GFAP destaca células que parecem astrócitos reacionais, mas também marca algumas células embrionárias.  O índice Ki67 varia de 20 a 80%, sendo muito maior nas áreas densamente celulares, rosetas e estruturas tubulares. 

Célula de origem.  É atribuída a uma população celular primitiva da zona subventricular. 

Prognóstico.  São tumores de rápida evolução com sobrevida média de 12 meses após excisão cirúrgica total e radioterapia. Há recidiva local, metástases disseminadas por via liquórica e até metástases sistêmicas. 

Fonte. Korshunov A et al.  Embryonal tumour with multilayered rosettes, C19MC altered.   In WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System.  Revised 4th Ed.  Louis DN et al. (eds).  International Agency for Research on Cancer,  Lyon, 2016.  pp 201-5.

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Agradecimentos.   Caso contribuído pelo Centro Infantil Boldrini, Campinas, SP.  Reconhecimento especial aos técnicos daquela instituição - Aparecido Paulo de Moraes, Irineu Mantovanelli Neto (macroscopia  e  histologia), Adriana Worschech e Isabella Guize (imunohistoquímica).
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 Para mais imagens deste caso: TC, RM Macro, HE, texto
GFAP, VIM NF, SNF, MAP2, NeuN EMA, Ki-67 Microscopia eletrônica
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