O tumor é constituído por células de citoplasma abundante, associadas a rica rede vascular. Os vasos são finos e amplamente ramificados. As células na maioria lembram astrócitos gemistocíticos. Em outras áreas são alongadas e dispostas em feixes. 
 

Alguns fragmentos abrigavam grande quantidade de concreções calcáreas. Provavelmente correspondiam a material retirado próximo à base de implantação do tumor no ventrículo lateral, onde calcificações grosseiras eram notadas na TC.  Para TC e RM clique. 

A neoplasia apresentava aspectos variados em diferentes áreas. Predominavam células com aspecto astrocitário, com citoplasma abundante e núcleo excêntrico.  Algumas ensaiavam arquitetura em feixes e distribuição perpendicular aos vasos. Estes eram finos, por vezes  com espessamento fibroso da parede, mas sem proliferação endotelial. 

Figuras de mitose, todas típicas, foram notadas esparsamente pelo tumor. Seu número provavelmente ficava abaixo de 1% (não foram contadas). Pareciam predominar nas células globosas lembrando gemistócitos.  O encontro de mitoses não é considerado sinal de malignidade ou de mau prognóstico nos astrocitomas subependimários de células gigantes, considerados grau I na classificação da OMS. 

Em algumas pequenas áreas observavam-se acúmulos de macrófagos xantomatosos, provavelmente em processo de fagocitose de debris de células neoplásicas degeneradas. 

Não devem ser confundidos com as células xantomatosas do xantoastrocitoma pleomórfico, um tumor que pode levantar problemas de diagnóstico diferencial com o astrocitoma subependimário de células gigantes.  As células xantomatosas do xantoastrocitoma são astrócitos, não macrófagos. Para mais sobre o xantoastrocitoma pleomórfico clique: imagem, patologia, texto. 

Aqui e acolá foram observados vasos aberrantes, com múltiplas luzes, paredes espessas e hialinizadas.  Não havia, contudo, proliferação endotelial ou pseudoglomérulos, como encontrado nos gliomas malignos. Alguns vasos pareciam originar-se da reorganização de trombos. 

É clássico que o ASECG seja parte do quadro da esclerose tuberosa (ocorre em 6 a 18 % dos casos daquela) e discute-se sua existência fora desta entidade genética. O presente paciente não apresentava nenhum dos outros estigmas da síndrome, no exame físico, ressonância e tomografia de crânio, e exames de outros aparelhos.  Pode ser que futuramente venha a apresentar, ou venham a ser descobertas outras feições da ET. Ou, que no presente caso, o ASECG seria a expressão única da síndrome (ficaria, segundo os critérios diagnósticos atuais, como 'possível ET'). Estudos genéticos podem ser realizados no sentido de detectar mutações nos genes TSC1 e TSC2.  De qualquer modo, do ponto de vista morfológico e radiológico, cremos que o diagnóstico de ASECG se impõe e não temos alternativas como diagnóstico diferencial. 

Na literatura, há raros relatos de casos de ASECG fora da esclerose tuberosa. Para referências adicionais, ver:

• Takei H, Adesina AM, Powell SZ.  Case Report. Solitary subependymal giant cell astrocytoma incidentally found at autopsy in an elderly woman without tuberous sclerosis complex.  Neuropathology 2009; 29, 181–186.

Definição.  Neoplasia astrocitária benigna, bem delimitada e de crescimento lento, originado nas paredes dos ventrículos laterais e composto por células grandes, atípicas, semelhantes a astrócitos. Quase sempre ocorrem nas proximidades do forâmen de Monro em crianças e adultos jovens. São raros (< 1% dos tumores intracranianos). É a neoplasia cerebral mais comum na esclerose tuberosa e discute-se sua ocorrência fora da doença. Incidência varia entre 6 e 14% dos pacientes com esclerose tuberosa confirmada e o tumor é um dos critérios maiores para o diagnóstico da síndrome.  É importante reconhecer estes tumores para evitar confusão com neoplasias mais agressivas (como os astrocitomas difusos de  alto grau). 

Graduação. Correspondem a grau I da OMS.

Idade.  Tipicamente nas duas primeiras décadas (variando de 2 a 30 anos, média 13 anos). Há raras descrições em recém-nascidos ou casos congênitos. 

Clínica.  A maioria dos pacientes apresenta piora do quadro epiléptico ou sintomas de hipertensão intracraniana. Calcificações intracranianas podem ser observadas em radiografias simples ou TC. 

Imagem.  Lesões solitárias e circunscritas nos ventrículos laterais, geralmente na região do forâmen de Monro, podendo envolver o III ventrículo adjacente. Tamanho entre 1 a 6 cm. Não mostram feições invasivas, mesmo quando volumosos. Em TC têm freqüentemente calcificações grosseiras. Em RM têm iso ou hipossinal em T1, iso ou hipersinal em T2 e impregnam-se fortemente por contraste. Obstrução liquórica pode levar a hidrocefalia e transudação transpendimária. 

Micro. Lesões são circunscritas, freqüentemente calcificadas. São compostas por células grandes, globosas, citoplasma róseo e vítreo, parecendo astrócitos gemistocíticos. Há grande variação morfológica, com células menores, alongadas em estroma fibrilar, ou células epitelióides. As células se arranjam em fascículos multidirecionados, ou em lóbulos separados por septos conjuntivos. Núcleos mostram cromatina finamente granulosa, com nucléolos proeminentes. Pode haver considerável polimorfismo nuclear, células gigantes multinucleadas e atividade mitótica, sem implicar em mau prognóstico. Ocasional proliferação endotelial ou necrose também não têm significado adverso. Há boa delimitação com o cérebro adjacente, sem infiltração.  Índice Ki-67 é baixo, entre 1,5 e 7,4 %.  Pode haver extensa calcificação. 

Imunohistoquímica.  Revela fenótipo misto glioneuronal.  As células mostram imunorreatividade variável para GFAP e S-100. A positividade para GFAP pode ser surpreendentemente escassa ou focal. S-100 é mais uniformemente positivo. Há positividade para beta-tubulina classe III associada a neurônios, que parece ser o epítopo neuronal mais expressado. Proteína de neurofilamento (NF) é restrita a alguns prolongamentos celulares e poucas células ganglionares (= células com diferenciação neuronal). Reatividade para SNF é rara. Pode haver expressão de cromogranina. 

Diagnóstico diferencial radiológico.  Tumores que ocorrem no sistema ventricular próximos ao forâmen de Monro incluem o neurocitoma central, subependimoma, meningioma, tumores do plexo coróide e tumores germinativos. Todos são facilmente distinguíveis do astrocitoma subependimário de células gigantes pela histologia. 

Diagnóstico diferencial histológico.

Pode haver confusão com : 

• Astrocitoma gemistocítico. O astrocitoma subependimário de células gigantes expressa GFAP menos constantemente que os astrocitomas gemistocíticos, e ocorre dentro do ventrículo, e não no parênquima. 
• Ependimomas podem simular, mas também são tipicamente intraparenquimatosos quando supratentoriais. O astrocitoma subependimário pode apresentar arquitetura de pseudorrosetas perivasculares, mas as células lembram astrócitos gemistocíticos, o que não é usual em ependimomas. 
• Xantoastrocitoma pleomórfico também contêm células tumorais pleomórficas e atípicas em arranjo sólido, com morfologia astrocitária e citoplasma róseo pálido. São distintos pela localização intraaxial, células xantomatosas (que podem ser raras), maior grau de pleomorfismo nuclear e celular, corpos granulares eosinofílicos e estroma rico em reticulina. 

Prognóstico.  O tratamento é cirúrgico, com prognóstico excelente quando a ressecção for completa. Recidiva local é rara. Não há progressão maligna. 
 

Esclerose tuberosa

Definição. Grupo de doenças autossômicas dominantes, caracterizadas por hamartomas e lesões neoplásicas benignas afetando o sistema nervoso central (SNC) e vários tecidos não neurais.  As principais manifestações cerebrais incluem os hamartomas corticais ou túberes, hamartomas glio-neuronais subcorticais, nódulos gliais subependimários e o astrocitoma subependimário de células gigantes.  As principais manifestações extraneurais incluem angiofibromas cutâneos (‘adenoma sebáceo de Pringle’), ‘peau chagrin’, fibromas subungueais, rabdomiomas cardíacos, pólipos intestinais, cistos viscerais, linfangioleiomiomatose pulmonar e angiomiolipomas renais. 

Peau de chagrin, shagreen patch, cútis áspera. Trata-se de áreas em placa de pele espessada e finamente rugosa, que pode ser comparada à de uma laranja (orange peel), ou também a pele de porco (pigskin) ou de elefante (elephant hide), geralmente na região lombo-sacral. Podem ter de 1 a 10 cms. e correspondem a uma placa de fibrose subepidérmica. O termo deriva do original turco çagri (garupa de cavalo) e pode ser traduzido em português como chagrém. É um tipo de couro granulado, preparado sem curtir, usado em encadernações.  Também: pele áspera de alguns tubarões e raias, usada como lixa ou abrasivo. Para imagens na internet, clique (1) (2) (3). 

Causa genética básica.  Mutação no gene TSC1 no cromossomo 9q, ou no gene TSC2 no cromossomo 16p. 

Sinônimos. Doença de Bourneville, ou de Bourneville – Pringle. 

Incidência. A incidência na população norte-americana seria de cerca de 1 : 5000.  Admite-se afecção de 25.000 a 40.000 indivíduos nos Estados Unidos e 1 a 2 milhões no mundo. Prevalência 1/6000 nascimentos. 

Critérios para diagnóstico.  O diagnóstico pode ser difícil devido à ampla variabilidade das alterações. A maioria dos pacientes já tem manifestações antes dos 10 anos. Sintomas neurológicos são os mais comuns e importantes, e incluem epilepsia, espasmos infantis, retardo mental e alterações do comportamento, como autismo.

Os critérios abaixo foram definidos em consenso internacional em 1998 (incidências aproximadas entre parênteses). 

Critérios maiores.

Angiofibromas faciais (80 – 90%)
Fibromas ungueais ou periungueais não traumáticos (20 – 30%)
Máculas hipomelanóticas (mais que 3) (80 – 90%)
Peau chagrin, shagreen patch (nevus de tecido conjuntivo) (20 – 40%)
Hamartomas retinianos nodulares múltiplos (facomas) (50%)
Túberes corticais (90 – 100%)
Nódulos subependimários (90 – 100%)
Astrocitoma subependimário de células gigantes (6 – 16%)
Rabdomioma cardíaco, único ou múltiplo (50%)
Linfangiomatose (1 – 2,3%)
Angiomiolipoma renal (50%)  Carcinomas renais (1,2%)

Critérios menores. 

Depressões (pits) no esmalte dentário, múltiplas e distribuídas ao acaso (30%)
Pólipos retais hamartomatosos (70 – 80%)
Hamartoma hepático (40 – 50%)  Cistos hepáticos (24%)
Cistos ósseos (40%)
Fibromas gengivais (50 – 70%)
Hamartomas não renais
Placa acrômica retiniana
Lesões cutâneas ‘em confete’
Cistos renais isolados (10 – 20%) ou múltiplos  Doença renal policística (2-3%)

O diagnóstico de esclerose tuberosa é baseado nos critérios acima e dado como definitivo, provável ou possível. 

Definitivo : dois critérios maiores;  ou um critério maior + 2 menores.
Provável : um critério maior + um menor
Possível : um critério maior ou dois ou mais menores. 

Túberes corticais, heterotopias na substância branca, e nódulos hamartomatosos subependimários, comparados classicamente a gotas de cera de vela, ocorrem em 90 a 100% dos casos de esclerose tuberosa.  Em comparação, o astrocitoma subependimário de células gigantes é observado em 6 a 16% dos casos.

Túberes corticais são detectáveis por TC ou RM e estão especialmente associados a epilepsia. Microscopicamente, consistem de células gigantes, semelhantes às do astrocitoma subependimário. Há também neurônios dismórficos, distúrbios da laminação cortical, gliose, calcificação de pequenos vasos e perda da mielina.  As lesões são focais, com o córtex vizinho apresentando características normais. 

Os neurônios dismórficos e as células gigantes podem ser vistos em todas as camadas corticais e na substância branca adjacente. Os neurônios displásicos mostram orientação radial alterada, arborização dendrítica aberrante, acúmulo de fibrilas no pericário, e morfologia somática aberrante com citoplasma eosinófilo abundante (células em balão ou balloon cells). Os neurônios expressam suas proteínas próprias, mas têm feições citoarquiteturais de neurônios imaturos ou pouco diferenciados como diminuição das projeções axonais e da densidade das espinhas dendríticas.  As células gigantes nos túberes corticais mostram uma heterogeneidade celular e molecular semelhante às observadas no astrocitoma subependimário de células gigantes. 

A coexistência de marcadores neuronais e gliais sugere origem mista glioneuronal.  Muitas células gigantes em túberes expressam nestina (tanto mRNA como a proteína).  Enquanto algumas expressam GFAP, outras com morfologia idêntica demonstram marcadores neuronais, como conexinas 26 e 32, neurofilamentos, classe III beta tubulina, MAP2 e alfa-internexina.   Hamartomas corticais morfologicamente indistinguíveis de túberes podem ocorrer em epilepsias crônicas focais sem evidência clínica de esclerose tuberosa. 

Genética.  Cerca de 50% dos pacientes com esclerose tuberosa têm história familial, o que indica alta taxa de novas mutações. Nas famílias afetadas a doença segue herança autossômica dominante com alta penetrância, mas considerável variação fenotípica. Estudos neurorradiológicos sugerem que parentes em primeiro grau podem ter sinais clínicos menores ou formas frustas da doença. 

Há dois loci associados à esclerose tuberosa, um no cromossomo 9q (TSC1) e outro no cromossomo 16p (TSC2), provavelmente genes supressores tumorais. Não há distinção fenotípica clara associada a cada um deles em separado, sugerindo que os dois atuariam na mesma via reguladora (os produtos de ambos interagiriam). Mutações em TSC2 são muito mais comuns que em TSC1.  TSC1 codifica a proteína hamartina de 130 kD, fortemente expressada no cérebro, coração e rins (todos órgãos afetados na esclerose tuberosa). Sua expressão topográfica sobrepõe-se à da tuberina (180 kD), produto do gene TSC2. 

Por enquanto não se demonstraram correlações entre genótipo e fenótipo nas mutações destas proteínas. Pacientes com mutações de TSC1 tendem a ter doença um pouco mais leve que os com TSC2, quando comparados em idades semelhantes. Mutações de TSC1 responderiam por 10 a 15% dos casos, de TSC2 por 55 a 65%.  As duas proteínas interagem no citoplasma formando um complexo que funciona como supressor tumoral. A penetrância das mutações de ambos genes é de 100%, mas o fenótipo é altamente variável. Genótipo não permite predizer o fenótipo, mesmo um uma só família, indicando atuação de outros fatores. Gêmeos monozigóticos podem ter manifestações bem diferentes. 

Embora lesões focais associadas a epilepsia crônica mostrem alterações celulares praticamente indistinguíveis das dos túberes da esclerose tuberosa, não foram detectadas mutações dos genes  TSC1 e TSC2 nestas lesões malformativas esporádicas. Os achados não apóiam que estes pacientes sejam portadores de uma forma frusta da esclerose tuberosa. 

Fontes. 

• Lopes MBS, Wiestler OD, Stemmer-Rachamimov AO, Sharma MC.   Tuberous sclerosis complex and subependymal giant cell astrocytoma.  In  WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System. 4th Ed.  Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, Cavenee WK (eds).  International Agency for Research on Cancer, Lyon, 2007.  pp. 218-21
• Brat DJ, Perry A.  Astrocytic and Oligodendroglial Tumors. Chapter 5 In  Perry A, Brat DJ (eds). Practical Surgical Neuropathology. Churchill Livingstone Elsevier, 2010. pp. 88-91. 
• Adams RD, Victor M, Ropper AH.  Principles of Neurology, 6th Ed. McGraw-Hill, New York. 1997.  p. 1013.