Glioblastoma  multiforme  multifocal. 
Resumo de 12 casos com comprovação  histológica. 
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Estes doze pacientes  tiveram diagnósticos de glioma de alto grau em biópsias examinadas ou revistas no Departamento de Anatomia Patológica da FCM-UNICAMP entre 2006 e 2013, sendo três do  Hospital das Clínicas da UNICAMP, os demais de outros serviços, referidos em consulta.  Todos realizaram exames de ressonância magnética incluindo seqüências com contraste, e em todos biópsia de pelo menos uma das lesões revelou glioma de alto grau. Em um só caso, em que a biópsia só atingiu a periferia da lesão, conseguimos evidência imunohistoquímica da natureza glial do tumor. 

A seguir, destaques de cada caso, ordenados por número de lesões identificadas - 6, 4, 3, 2, com links às respectivas páginas para história clínica e exames em detalhe.  Todas imagens nesta página de resumo são em T1 com contraste, salvo se especificado de outra forma.  
Para ir às páginas dos casos, clique : (1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) (10) (11) (12).  
No fim da página, breve texto sobre gliomas multifocais / multicêntricos.

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Caso  1   6 lesões. Masc.  67 a.   Grande lesão sólido-cística  parieto-occipital direita, com forte impregnação periférica. Várias lesões menores, na parede do ventrículo lateral esquerdo e na substância branca dos hemisférios direito e esquerdo. Em diferentes planos, foi possível individualizar seis lesões (a #6 só documentada em um corte axial), sem conexões entre elas a julgar pelas seqüências com contraste.  Embora o aspecto fosse altamente sugestivo de lesões metastáticas, já no exame de congelação da lesão maior foi diagnosticada neoplasia astrocitária de alto grau com mitoses e proliferação vascular. O diagnóstico final no material de parafina foi glioblastoma multiforme. 
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Caso  2  4 lesões. Masc.  73 a.  Pelo menos três lesões impregnantes no hemisfério cerebral direito, a maior no lobo parietal, sem conexões evidentes entre elas baseando-se nas imagens com contraste. Outra lesão aparentemente independente no lobo frontal esquerdo. 
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Caso  3  4 lesões.   Fem. 75 a.   Quatro lesões tumorais arredondadas em giros frontais superiores direito e esquerdo, substância branca frontal esquerda acima dos núcleos da base, avançando pela cápsula interna, e no joelho do corpo caloso. Todas dão hipossinal em T1, hipersinal em T2 e FLAIR, com captação heterogênea de contraste e edema perilesional. Não há aparentemente conexão entre elas nas seqüências com contraste. 
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Caso  4  4 lesões.   Masc.  49 a.  Lesões múltiplas, grandes, sólido-císticas, em lobo frontal, núcleos da base e tálamo à direita, e lobo frontal esquerdo ao nível do giro do cíngulo. Mostram hipossinal em T1 com impregnação periférica, hipersinal em T2, e edema perilesional. As do hemisfério direito parecem ser 3, e aparecem e desaparecem dos planos de corte em sucessão. Estão muito próximas, por vezes parecendo fundidas, e provavelmente são uma só lesão. A da linha média que passa para o hemisfério esquerdo é separada da lesão mais superior do hemisfério direito por uma faixa de tecido não impregnante. Contudo, em vista da natureza altamente infiltrativa dos gliomas malignos, não se afasta que seja compartimento adicional de um grande tumor único. 
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Caso  5   3 lesões.   Masc.  55 a.  Três lesões cerebrais aparentemente independentes, isto é, sem comunicação entre elas demonstrável nos exames de imagem. A maior (#2) encontra-se no ângulo do ventrículo lateral esquerdo, ao nível dos núcleos da base e tálamo. A parte que se impregna por contraste tem contorno irregular, emitindo projeções que, dependendo do plano de corte, podem parecer lesões separadas. Há outra no lobo temporal mesial ipsilateral, ao nível do pé do hipocampo. Esta poderia ter-se originado da #2 por migração das células neoplásicas ao longo do fórnix.  A terceira (#3) é observada no lobo frontal direito, e hipoteticamente pode ter derivado de progressão de células via corpo caloso também a partir da lesão #2.
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Caso  6   3 lesões.   Masc.  59 a.  A lesão maior no lobo temporal esquerdo mostra vários focos irregulares e contíguos de impregnação por contraste. Há duas outras áreas captantes, sem conexão identificável com a primeira. A lesão #2 encontra-se na substância branca do lobo occipital esquerdo. Pode-se hipotetizar que as células neoplásicas tenham migrado a partir da lesão #1 via corpo geniculado lateral e radiação óptica. A lesão #3 situa-se no terço posterior do corpo caloso à direita, sugerindo propagação através de vias de conexão interhemisférica (a partir da lesão #1 via fórnix e comissura do fórnix; ou da lesão #2 via fibras posteriores do próprio corpo caloso). O caso ilustra a capacidade de disseminação dos gliomas malignos ao longo de tratos comissurais e de associação da substância branca dos hemisférios cerebrais. 
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Caso  7   3 lesões. Fem. 70 a.  Três lesões aparentemente sem comunicação entre elas no hemisfério cerebral direito, todas heterogêneas, com impregnação irregular por contraste, especialmente na periferia. A maior (1) encontra-se no lobo occipital, outra (2) na porção lateral do tálamo e a terceira no lobo temporal.
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Caso  8   2 lesões.  Fem.  71 a.  Duas lesões, uma em cada hemisfério cerebral, sugerindo origem metastática, a maior no giro frontal superior direito junto à linha média, e a menor no giro frontal médio à esquerda, subcortical, bem delimitada.  Ambas mostram hipersinal no TR longo (T2 e FLAIR) e impregnam-se por contraste.   Biópsia da lesão maior, examinada em outro serviço e revisada neste, resultou em astrocitoma anaplásico grau III. Imunohistoquímica - GFAP, VIM e S-100 positivos nas células  neoplásicas, que infiltram em torno dos pequenos vasos da substância branca.  HMB45 e melan A negativos. Foi interpretado que a lesão maior à direita seria mais provavelmente a inicial, e teria originado a lesão pequena contralateral por infiltração via corpo caloso. Não há evidência de conexão entre elas em nenhuma das seqüências. 
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CORONAIS, T1 COM CONTRASTE T2 AXIAIS,  FLAIR
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Caso  9   2 lesões.  Masc. 55 a.  Dois tumores com impregnação anular, um no lobo parietal direito e outro no lobo temporal esquerdo. Não se observa continuidade entre os mesmos. Exame anátomo-patológico – glioblastoma multiforme nas duas lesões. 
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Caso  10    2 lesões. Masc. 48 a.  Há duas lesões que se impregnam por contraste, no lobo temporal esquerdo e no parietal direito, sem sinais de continuidade ou comunicação entre elas.  Há confirmação histológica de glioma de alto grau em uma delas (o caso é de consulta e não foi informado qual). A do lobo temporal é mal delimitada e irregular. A parietal é bem delimitada com intensa impregnação periférica e ausência de captação na região central (presumivelmente necrótica).  Ambas apresentam hipossinal em T1 sem contraste e hipersinal  em T2. 
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Caso  11   2 lesões. Masc. 55 a.  Lesão no esplênio do corpo caloso. Lesão aproximadamente simétrica, afetando o esplênio do corpo caloso de ambos lados da linha média. Apresenta hipossinal na região central, que não se impregna e provavelmente representa tecido necrótico. Há impregnação periférica, indicando tecido altamente vascularizado, com perda da barreira hemoencefálica. 
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Lesão no lobo frontal direito.  Lesão volumosa no giro frontal superior direito, atingindo o córtex cerebral da convexidade e da face medial. Nas seqüências com contraste, apresenta impregnação periférica e centro de hipossinal e não impregnante (conteúdo necrótico). 

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Caso  12    2 lesões. Fem.  56 a. Observam-se duas lesões, aqui demonstradas em FLAIR. A maior, na substância branca da região fronto-parietal do hemisfério cerebral esquerdo, ao nível do ângulo lateral do ventrículo lateral, impregna-se fortemente por contraste na periferia, delimitando centro necrótico não captante.  A menor, no lobo occipital direito, é melhor vista nas seqüências com TR longo (T2 e FLAIR), onde dá hipersinal devido ao maior grau de hidratação. É pouco evidente em T1 e não se impregna. As duas lesões estão distantes entre si e não há sinais de interligação entre ambas nas seqüências utilizadas no exame. Devido à proximidade da lesão maior ao corpo caloso, consideramos que propagação de células neoplásicas por esta comissura resultou na lesão secundária contralateral. 
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Lesão no hemisfério esquerdo. Lesão do hemisfério direito, menor e não captante, praticamente não aparece em T1 com contraste. 
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Gliomas multifocais / multicêntricos

Termos multifocal e multicêntrico.  Segundo Thomas et al. (2013), o termo multifocal deve ser aplicado quando há envolvimento de múltiplas áreas, mas com claras vias de disseminação de uma lesão às outras. O termo multicêntrico seria o preferível quando a rota de disseminação não está clara.  A implicação é que lesões multifocais corresponderiam a um único tumor, enquanto que as multicêntricas seriam tumores diferentes, não relacionados, e originados de forma independente (Felicella et al, 2012).

O livro texto de tumores cerebrais da OMS trata de glioblastomas multifocais, não multicêntricos (Kleihues et al., 2007, p. 34) .  Multifocalidade definida radiologicamente não é rara. Contudo, a incidência de gliomas verdadeiramente múltiplos e independentes (multicêntricos), não associados a síndromes neoplásicas hereditárias, é incerta. Mesmo estudos necroscópicos cuidadosos em cérebros inteiros nem sempre revelam conexões entre lesões multifocais. Isto ocorre porque as células neoplásicas, que infiltram ao longo dos grandes tratos mielínicos comissurais ou de associação, são freqüentemente pequenas, polares e indiferenciadas. A disseminação das células neoplásicas de glioblastomas ocorre preferencialmente ao longo do corpo caloso, radiação óptica, comissura anterior, fórnix, e vias de associação entre giros e lobos. Estas células podem voltar a adquirir fenótipo astrocitário quando atingem regiões distantes do tumor original. 

Em um estudo histológico cuidadoso, Batzdorf e Malamud (1963) concluíram que 2,4% dos glioblastomas são tumores verdadeiramente múltiplos e independentes.  O valor é semelhante ao relatado por Russell e Rubinstein (2,3 %) (1989). Já Barnard e Geddes (1987), em um estudo em autópsias, concluíram que 7,5% dos gliomas, incluindo oligodendrogliomas, eram tumores independentes múltiplos e, em 3% destes, os focos tumorais variavam em aparência histológica. 

Contudo, a rigor, a definição sobre a natureza mono– ou policlonal de tumores múltiplos depende de marcadores moleculares.  Focos originados num ancestral comum seriam monoclonais, e tumores realmente independentes seriam policlonais.   Felicella et al (2012) conduziram estudo genético em um paciente com dois tumores topograficamente separados e sem evidência radiológica de comunicação entre eles. As alterações genéticas foram muito semelhantes nos dois focos tumorais, sugerindo fortemente origem monoclonal para ambos. Isto ilustra como, mesmo com as avançadas técnicas neurorradiológicas atuais, tratos de tumor radiologicamente invisível podem conectar focos distantes da mesma lesão. 

Em vista disso, e diante da probabilidade muito remota de origem sincrônica de dois ou mais gliomas no mesmo paciente, consideraremos todos os casos aqui reunidos como multifocais, mesmo na ausência de vias de disseminação evidentes nos estudos de imagem. 

Referências. 

  • Barnard RO, Geddes JF. The incidence of multifocal cerebral gliomas. A histologic study of large hemisphere sections.  Cancer 60: 1519-31, 1987. 
  • Batzdorf U, Malamud U.  The problem of multicentric gliomas.  J. Neurosurg. 20: 122-36, 1963. 
  • Burger PC,  Scheithauer BW.  Tumors of the Central Nervous System.  Atlas of Tumor Pathology, 3rd. Series, Fascicle 10. AFIP, 1994.  pp. 62-3. 
  • Felicella MM, Hagenkord JM, Kash SF, Powers MP, Berger MS, Perry A.  A common 8q (MYC) amplification detected in a multifocal anaplastic astrocytoma by SNP array karyotyping. Clin Neuropathol. 31:210-5, 2012.
  • Kleihues P et al. Glioblastoma.  In  WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System. 4th Ed.  Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, Cavenee WK (eds).  International Agency for Research on Cancer, Lyon, 2007.  pp 33-49.
  • Russell DS, Rubinstein LJ.  Pathology of Tumours of the Nervous System.  5th Ed.  Edward Arnold, London, 1989. 
  • Thomas RP, Xu LW, Lober RM, Li G, Nagpal S. The incidence and significance of multiple lesions in glioblastoma. J Neurooncol. 112: 91-7, 2013.
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Glioblastoma multiforme multifocal - 12 casos.   Página de  resumo  Texto
M. 67 a.  Glioblastoma multiforme multifocal. 
6 lesões
M. 73 a.  4 lesões F. 75 a.  4 lesões M. 49 a.  4 lesões
M. 55 a.  3 lesões M. 59 a.  3 lesões  F. 70 a.  3 lesões F. 71 a.  2 lesões
M. 55 a.  2 lesões M. 48 a.  2 lesões M. 55 a.  2 lesões F. 56 a.  2 lesões
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Este assunto na graduação Características de imagem dos glioblastomas Textos : Glioblastoma de células gigantes Glioblastoma multiforme da pineal
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