Microscopicamente, o tumor é composto por epitélio do tipo escamoso (plano estratificado não corneificado) assentado sobre hastes de tecido conjuntivo frouxo bem vascularizadas, formando pseudopapilas. Focalmente podem observar-se focos de células caliciformes (vistas no presente caso) e células ciliadas.  Não se observam as feições características da forma adamantinomatosa, quais sejam, a disposição em paliçada das células da camada basal do epitélio tumoral, células fantasma (ghost cells ou wet keratin em inglês), calcificações, cristais de colesterol. 

O diagnóstico diferencial com cistos epidérmicos ou dermóides é baseado na ausência de queratinização das células superficiais, e portanto das lamelas de células queratinizadas maduras, típicas destas lesões. Também os cistos epidérmicos mostram formação de grânulos de queratohialina, não observados nos craniofaringiomas escamopapilares. 

Histogênese.  Tanto os craniofaringiomas adamantinomatosos como os escamopapilares derivam da bolsa de Rathke. A parte anterior da bolsa diferencia-se no primórdio da adenohipófise. O restante do stomodeum desenvolve-se no epitélio plano estratificado não corneificado que dá origem à mucosa da orofaringe e aos dentes.  Se a parte que normalmente origina a adenohipófise diferencia-se como o restante do stomodeum, pode originar o craniofaringioma adamantinomatoso (que se assemelha aos germes dentários), ou o craniofaringioma escamopapilar (que se assemelha à mucosa oral). Há raros exemplos com feições intermediárias entre estas duas formas ou com tecido adenohipofisário normal.