Neupatimagem-UNICAMP

Ganglioneuroblastoma extradural espinal torácico.
1. HE

Fem., 20 a. Clique para RM, imunohistoquímica.

Destaques da microscopia. HE

Geral, Neurônios	Neurônios atípicos	Mitoses


Células pequenas alongadas, semelhantes a células de Schwann, e infiltrado inflamatório	Limite externo do tumor	Infiltração do tecido adiposo epidural


Infiltração vascular	Infiltração óssea	Infiltração de ligamentos


Para texto, comentário e destaques da imunohistoquímica, clique.

Aspecto geral.

O tumor tinha dois componentes celulares básicos, intimamente mesclados.

Um era composto por neurônios, com núcleo grande, vesiculoso, nucléolo evidente e citoplasma abundante, geralmente róseo ou levemente basófilo. A natureza neuronal foi comprovada por imunohistoquímica para sinaptofisina.

O outro era de células pequenas, alongadas, com núcleos escuros, e citoplasma de limites indistintos, que se marcavam com imunohistoquímica para S-100. Assim, presumivelmente, estas células pertenceriam à mesma linhagem das células de Schwann.

Infiltrado inflamatório.

De permeio às pequenas células alongadas observava-se também um infiltrado de linfócitos (com forte predomínio de linfócitos T, positivos para CD3), e alguns eosinófilos.

Neurônios. Os neurônios tinham morfologia característica e chamavam a atenção principalmente pelos núcleos com nucléolos. Contudo, não poderiam ser confundidos com elementos normais, pois a forma era anômala, o citoplasma não continha corpúsculos de Nissl, e os corpos celulares formavam agrupamentos irregulares de várias células, tipicamente entre 10 e 15 elementos. Além disso, vários neurônios eram flagrantemente atípicos (ver quadro seguinte), e podiam apresentar mitoses. Estas foram também observadas em uma célula não marcada na lâmina para S-100, e com o marcador Ki-67.

Neurônios - atipias, multinucleação. Diversos neurônios, caracterizáveis pelo nucléolo proeminente, eram bi- ou multinucleados. Alguns tinham nítida perda da relação núcleo-citoplasma - citoplasma muito escasso para o volume do(s) núcleo(s).

Mitoses. Mitoses eram escassas em HE e com Ki-67. Esta mitose atípica quase certamente estava ocorrendo em um neurônio, a julgar pela abundância do citoplasma. Uma outra foi observada na lâmina de IH para proteína S-100, também provavelmente em um neurônio.

Células pequenas, células inflamatórias, eosinófilos. As pequenas células alongadas vistas entre os neurônios ou grupos deles eram regulares, com núcleos ovalados, e citoplasma escasso e de limites indistintos. Entre elas era comum o infiltrado inflamatório crônico à base de linfócitos (predomínio T, ver CD3), em que alguns eosinófilos se destacavam pelo núcleo bilobado e citoplasma róseo, de contorno arredondado.

Limite externo. Neste corte é possível observar um segmento do limite externo do tumor, provavelmente em relação com o espaço epidural, a julgar pelas imagens de RM. Nesta região o limite parece nítido, embora em outras o tumor invada claramente o tecido adiposo epidural na forma de lingüetas. Em ainda outras, há também invasão da luz de vasos e do tecido ósseo, feições testemunhando o caráter agressivo da lesão. Nesta margem externa, há infiltrado linfocitário formando uma fina camada que reveste incompletamente o tumor.

Infiltração do tecido adiposo epidural. Tentativa de correlação entre a imagem do tumor em ressonância magnética sagital, T1 sem contraste, com a imagem microscópica de lingüetas de tecido neoplásico entremeadas a adipócitos. Estes, com toda probabilidade, correspondem ao tecido adiposo epidural, que na imagem aparece como hipersinal entre a face dorsal da medula espinal e os elementos vertebrais posteriores. A aparente boa delimitação do tumor na imagem é, na realidade, enganosa, em vista da evidência histológica de infiltração.

Invasão vascular.

Na mesma região onde há infiltração do tecido adiposo epidural, alguns pequenos vasos intratumorais mostram-se invadidos por células neoplásicas. Os vasos são ainda revestidos parcialmente por células endoteliais, reconhecíveis pelo núcleo achatado, junto à luz.

A infiltração vascular é evidência de malignidade e pode originar metástases à distância por via hematogênica.

Infiltração óssea.

Áreas onde se observam trabéculas ósseas em meio ao tumor corresponderiam à infiltração neoplásica do osso, especialmente dos corpos vertebrais contíguos, como notado em ressonância magnética.

Infiltração óssea. Nas áreas com osso infltrado a textura do tumor é diferente da apresentada acima, com maior componente de tecido fibroso colágeno.

Traves fibrosas (infiltração de ligamentos, dura-máter?). Tecido fibroso denso em feixes cortando o tumor pode ser atribuído à invasão de elementos pré-existentes, como ligamentos ou paquimeninge. A natureza organizada, com fibras colágenas espessas e paralelas, e escassos núcleos de fibroblastos de permeio apóiam esta hipótese.

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Tumores neuroblásticos e neuronais da coluna vertebral e do espaço epidural.

Tumores neuroblásticos e neuronais, geralmente em crianças, são raros e aparecem ou como lesões primárias do espaço epidural ou como extensão de um primário paravertebral. São massas carnosas, bem delimitadas e lobuladas, que comprimem a medula espinal e raízes, causando sinais e sintomas de lesão medular e radicular. Podem ocorrer em qualquer nível medular.

Microscopicamente, os neuroblastomas apresentam-se com neuroblastos imaturos em um fundo fibrilar, necrose focal e calcificações. No ganglioneuroblastoma há também células ganglionares (neurônios maduros). Os ganglioneuromas são compostos pelas mesmas células ganglionares mais células de Schwann.

Fonte. Burger, PC, Scheithauer BW, Vogel FS. Surgical Pathology of the Nervous System and its Coverings. 4th Ed. Churchill Livingstone, New York, 2002. pp 516-19.

Comentário. O presente caso é altamente não usual e causou considerável dificuldade diagnóstica ao associar duas populações celulares distintas: uma de células com morfologia muito próxima à de neurônios adultos, e outra de pequenas células de núcleos alongados, citoplasma escasso e mal delimitado, que se marcou fortemente no núcleo e citoplasma para proteína S-100, sugerindo tratar-se de células de Schwann. A associação das duas populações classificaria o tumor como ganglioneuroma, não fosse pelo fato de que ambos tipos de células se marcavam por Ki-67 em proporções não desprezíveis, e que mitoses foram observadas, inclusive na população de neurônios supostamente maduros. Além disso, o tumor mostrava claros sinais de malignidade local, ao invadir vasos, tecido adiposo epidural e osso vertebral. Por isso, o diagnóstico de ganglioneuroma nos pareceu aquém da agressividade do tumor, e o rotulamos como ganglioneuroblastoma. Porém, a população de células neuronais imaturas (neuroblastos), que é classicamente descrita sob esta notação, não foi encontrada aqui, pois as pequenas células do tumor se marcavam por S-100 e não por SNF. A topografia epidural, sem representar extensão de uma lesão paravertebral, também é excepcional. Na literatura, as raras lesões comparáveis (ainda que com ressalvas) são intradurais ou intramedulares.

Ainda deve-se mencionar o diagnóstico diferencial com os tumores neuroectodérmicos primitivos periféricos (pPNETs), dos quais temos no site alguns exemplos (imagem, patologia). A topografia da presente lesão em exames de RM é notavelmente semelhante à de vários pPNETs que tivemos oportunidade de estudar. Porém, a microscopia difere drasticamente, pois nos pPNETs há uma população homogênea de células imaturas, e não apresentam neurônios maduros nem células de Schwann S-100 positivas, como no presente caso. A reação para CD99, fundamental no diagnóstico de pPNET, não foi convincente (sequer a documentamos), por não ser em padrão membrana e ter dado positiva em um nervo no tecido controle, lançando dúvida sobre a especificidade.

Entre os poucos relatos de neoplasias semelhantes (não idênticas) ao caso aqui apresentado, vale destacar o de Tripathy et al. (2000), que mencionam a coexistência de células neuronais e de Schwann em um tumor intradural na cauda eqüina.

Abaixo, uma breve lista (não exaustiva) de trabalhos obtidos do PubMed.

Kanakaraj G, et al. Extradural spinal cord and intraabdominal ganglioneuroblastoma. Med J Malaysia. 2005 Dec;60(5):663-6.
Raina V, er al. Spinal ganglioneuroblastoma--complete response to chemotherapy alone. Postgrad Med J. 1993 Sep;69(815):746-8.
Sibilla L, et al. Ganglioneuroblastoma of the spinal cord. AJNR Am J Neuroradiol. 1995 Apr;16(4 Suppl):875-7.
Singh SK, et al. Ganglioneuroblastoma of the conus: a rare and aggressive tumor. Neurol India. 2010 Nov-Dec;58(6):966-8.
Tripathy LN, Forster DM, Timperley WR. Ganglioneuroblastoma of the cauda equina. Br J Neurosurg. 2000 Jun;14(3):264-6.

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Agradecimento. Caso trazido em consulta e gentilmente contribuído pela Dra. Renata de Melo Braga Marques, Depto de Patologia, Faculdade de Ciências Médicas da Pontifícia Universidade Católica de Campinas (PUCC).

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