Astrocitoma pilocítico agressivo de cerebelo com extensa disseminação às leptomeninges e parênquima. - 4.  IH.

 
IMUNOHISTOQUÍMICA
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GFAP. 

A marcação por anticorpo monoclonal para GFAP deu boa idéia da proporção entre tecido glial e vasos proliferados no tumor.  Em áreas, chegava a haver mais vasos que células  neoplásicas. 

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Astrócitos  protoplasmáticos.   GFAP definiu bem o tamanho e a morfologia dos astrócitos neoplásicos. Eram células pequenas, com prolongamentos curtos, corpo celular às vezes arredondado e limitado a uma orla de citoplasma, núcleos também pequenos, regulares e sem atipias marcadas.  As células dispunham-se frouxamente, deixando entre si espaços preenchidos por líquido e, caracteristicamente, lançavam prolongamentos às paredes vasculares vizinhas. 
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Proliferação vascular.  Os abundantes capilares proliferados por vezes delimitavam ilhotas de tecido neoplásico. Comparar com caso semelhante
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VIM. A produção de vimentina pelas células neoplásicas não era tão uniforme quanto a de GFAP. Uma parte dos astrócitos era bem marcada por VIM, outra parte era vimentina-negativa.  Os vasos eram sempre positivos para vimentina. 
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S-100. Positividade forte e difusa nos astrócitos tumorais, nuclear e citoplasmática. 
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NSE. Positividade forte e difusa nos astrócitos tumorais, nuclear e citoplasmática, como com proteína S-100. 
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NF. Neurofilamento, como esperado, foi negativo no tumor. Controle interno (córtex cerebelar) positivo. 
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CD34. Positivo no endotélio, destacou com nitidez a intensa proliferação vascular neste caso. 
O tecido tumoral foi negativo para CD34. 
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EMA. Pode ser positivo em ependimomas. Aqui negativo. 
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Ki-67. Apesar do caráter extremamente infiltrativo do tumor demonstrado nos exames de RM, o número de núcleos marcados por Ki-67 foi surpreendentemente baixo. Havia vários campos de médio aumento sem nenhum astrócito positivo.  A positividade foi maior no componente vascular. 
Positividade em células endoteliais. Houve extensa marcação de células endoteliais nos vasos proliferados, demonstrando que elas estavam em multiplicação ativa.  Contudo, não é possível falar em um componente sarcomatoso do tumor. 
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Comentário. 

Este curioso e raro exemplo de tumor infiltrativo do sistema nervoso foi classificado por nós como astrocitoma pilocítico por causa da sua localização primária cerebelar (no vermis superior) e padrão histológico protoplasmático com degeneração microcística.  Contudo, ao contrário dos astrocitomas pilocíticos habituais no cerebelo (que têm lento crescimento e bom prognóstico), este tumor se comportou de forma excepcional, invadindo extensamente as leptomeninges e parênquima limítrofes, chegando a disseminar-se por todas as cisternas em torno do tronco cerebral e a apresentar infiltração parenquimatosa infra- e supratentorial. 

Apesar da agressividade, o ritmo de crescimento foi lento, como documentado por RMs no espaço de 2 anos.  O aspecto histológico do tumor não faria supor um comportamento agressivo. As células tinham núcleos com escassas atipias, havia regularidade no aspecto geral da neoplasia, não se observavam necrose nem figuras de mitose. O índice de marcação por Ki-67 foi muito menor do que o habitual em gliomas supratentoriais de alto grau, como o glioblastoma multiforme.  A maior marcação foi justamente no componente vascular.  Proliferação capilar em astrocitomas pilocíticos já foi observada por nós em vários outros casos, inclusive com marcação alta por Ki-67. É um fenômeno bem conhecido na literatura e em si não deve ser interpretado como evidência de malignidade, ao contrário do que ocorre nos astrocitomas difusos, onde conta como um dos critérios de  malignidade na classificação da OMS. 

Em astrocitomas pilocíticos, Giannini et al. (1999) não encontraram correlação do tempo de sobrevida com qualquer padrão histológico, inclusive com o índice de marcação por MIB1 (=Ki-67). Já nos astrocitomas difusos, houve boa correlação do índice de marcação por MIB1 com o grau do tumor, atividade mitótica e tempo de sobrevida. 

Hukin et al. (2002) encontraram uma freqüência de 7% para disseminação leptomeníngea de tumores cerebrais de baixo grau em crianças, mas a consideraram provavelmente uma subestimativa.  A patogênese da disseminação meníngea não ficou clara. Não encontraram evidências histológicas sugestivas de que estes tumores se comportariam diferentemente  da grande maioria, em que a doença é localizada. As diferenças podem dever-se a expressão de fatores de crescimento ou moléculas de adesão ainda não definidos. 

Leung et al. (1997) reconheceram que importantes diferenças entre o astrocitoma pilocítico (grau I) e o astrocitoma fibrilar (grau II) são a proliferação vascular e a grande propensão à formação de cistos no astrocitoma pilocítico.  Para estudar a patogênese desta diferença, examinaram a expressão de VEGF (fator de crescimento para endotélio vascular) e seus receptores KDR e Flt-1 usando hibridização in situ.   Em 14 casos de astrocitoma pilocítico, demonstraram altos níveis de VEGF em todos, especialmente na parede de cistos tumorais, em áreas de degeneração cística hialina, e em astrócitos reticulados estrelados em torno dos microcistos. KDR e Flt-1 foram expressados nos vasos do tumor, com níveis particularmente altos em vasos jovens e tortuosos, especialmente nas paredes dos cistos.  Concluiram que há alças parácrinas com secreção de VEGF pelas células tumorais e proliferação das células endoteliais que expressam receptores para este fator. Como o VEGF também aumenta muito a permeabilidade do endotélio, sendo 50000 vezes mais potente que a histamina, este aumento de permeabilidade levaria a extravasamento de fluido com formação dos microcistos, que confluem nos cistos macroscópicos, característicos do astrocitoma pilocítico. 

Já Pietsch et al. (1997) observaram que 44% dos astrocitomas pilocíticos foram imunorreativos para VEGF, mas em vários casos havia proliferação vascular pronunciada na ausência de VEGF.

Referências. 

  • Giannini C. et al.  Cellular proliferation in pilocytic and diffuse astrocytomas. J. Neuropathol Exp Neurol  58:46-53, 1999.
  • Hukin J et al. Leptomeningeal dissemination in children with progressive low-grade neuroepithelial tumors.  Neuro-Oncology  4: 253-60, 2002. 
  • Leung SY et al. Expression of vascular endothelial growth factor and its receptors in pilocytic astrocytoma Am J Surg Pathol. 21:941-50, 1997.
  • Pietsch T. et al.  Expression and distribution of vascular endothelial growth factor protein in human brain tumors. Acta Neuropathol (Berl) 93:109-17, 1997. 
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 Para mais imagens deste caso: RM HE
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dos astrocitomas  pilocíticos
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