Histiocitose X ou de células de Langerhans da órbita. 
1. HE
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Masc., 63 a.  Clique para exames de imagem, imunohistoquímica, microscopia eletrônica e breves textos sobre macrófagos, células dendríticas, células de Langerhans, grânulos de Birbeck, Langerina, histiocitoses em geral, histiocitose X ou de células de Langerhans, CD1a e CD68
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Destaques  da  microscopia. 
HE. Células de Langerhans Fagocitose de grânulos de hemossiderina Neutrófilos participam da lesão
CD1a.  Positividade em membranas de células de Langerhans. Texto. S-100. Positividade nuclear e citoplasmática nas células de Langerhans.  CD68.  Marcação de macrófagos comuns e  células de Langerhans. Texto.
HAM 56.  Marcação de macrófagos comuns e células de Langerhans.  CD3.  Positivo em linfócitos T. 
CD20Positivo em linfócitos B.
Ki-67. Positividade nos núcleos das células de Langerhans. 
Para destaques da microscopia eletrônica, clique
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HE
Aspecto geral. 

O material era muito hemorrágico, mostrando agrupamentos de células arredondadas, de limites pouco precisos, em meio ao sangue. Com aumento mais forte, as células eram reconhecíveis como células de Langerhans, que são mononucleadas, com citoplasma róseo abundante e núcleos recurvados e indentados, de cromatina frouxa.  Para breve texto sobre células de Langerhans, clique. 

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Células participantes da lesão.  A maior parte da lesão era constituída por células de Langerhans, que são reconhecíveis pelo núcleo irregular, com contorno arredondado ou alongado, freqüentemente com clivagens e indentações, cromatina frouxa e bem distribuída. Algumas mostram nucléolos. O citoplasma é abundante e róseo e os limites não raro são evidentes. As células se arranjam compactamente, mescladas a outros tipos de células, como neutrófilos e macrófagos de citoplasma espumoso.
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Hemossiderina. 

Grânulos de hemossiderina eram comuns no espécime, sugerindo que a lesão fosse sujeita a constantes hemorragias. A julgar pela morfologia nuclear, muitas das células que contêm hemossiderina são células de Langerhans. 

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Mitose.  Mitoses eram escassas. Abaixo um exemplo de mitose típica, possivelmente em uma célula de Langerhans. 
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Necrose.  Algumas áreas de necrose coagulativa eram observadas. 
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Células gigantes tipo osteoclasto.  Diferem das células de Langerhans pelo caráter multinucleado. Os núcleos são numerosos, de cromatina mais densa. No citoplasma há grânulos de hemossiderina. São achado inespecífico, relacionadas à lise óssea. 
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Neutrófilos. 

Eram as células predominantes na lesão, depois das células de Langerhans. Curiosamente, neste caso não se observavam eosinófilos. Para outro caso com abundância de eosinófilos, clique. 

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Macrófagos, células dendríticas 

Macrófagos e células dendríticas são parte do sistema mononuclear fagocitário. Ambos são derivados de monócitos do sangue e seus precursores na medula óssea.  Tornam-se residentes nos tecidos, onde assumem vários aspectos morfológicos, à medida que se diferenciam para exercer funções especializadas : 

a) Podem formar uma população de células adaptadas principalmente para fagocitose. São exemplos os macrófagos teciduais fixos ou histiócitos, como nos alvéolos pulmonares, células de Kupffer do fígado e a micróglia do sistema nervoso central. Estas células removem ou armazenam material fagocitado no citoplasma, assumindo morfologia arredondada e pseudópodos largos e curtos. 

b) Podem ser estimulados por linfócitos T a secretar citocinas que controlam respostas imunes celulares locais. Como exemplo, temos as células epitelióides dos granulomas. Estes macrófagos secretores são células grandes com citoplasma amplo e róseo devido à expansão do aparelho de Golgi e do retículo endoplasmático liso. 

c) Podem ainda formar células especializadas para vigilância imunológica, como as células dendríticas ou apresentadoras de antígenos. Estas formam elaborados prolongamentos citoplasmáticos e têm escasso conteúdo de enzimas lisossômicas.  As células apresentadoras de antígenos fagocitam material antigênico, processam-no e apresentam fragmentos do mesmo aos linfócitos. Têm altos níveis de moléculas da classe II do MHC (major histocompatibility complex) ou HLA-DR, uma feição essencial para a apresentação de antígenos aos linfócitos T. 

As células foliculares dendríticas dos linfonodos também funcionam como apresentadoras de antígenos, mas não derivam de monócitos. Apresentam antígenos a linfócitos B e não expressam moléculas MHC classe II. 
 

Células de Langerhans

Células de Langerhans são células apresentadoras de antígenos. Foram descritas originalmente em 1868 por Paul Langerhans, patologista alemão (1847-1888), que também identificou as ilhotas pancreáticas em 1869. Para dados biográficos, clique.   Estão situadas em todas as camadas da epiderme, mais numerosas na camada espinhosa ou de Malpighi. São células que reconhecem antígenos e, portanto, são um importante componente do sistema imune. São pouco numerosas na pele normal. Contudo, aumentam em número e na complexidade dos prolongamentos dendríticos em doenças inflamatórias crônicas da pele, principalmente as de etiologia imune ou alérgica, como a dermatite atópica crônica. 

Na HE, as células de Langerhans assemelham-se a melanócitos, com núcleo e citoplasma claros. O núcleo é oval ou reniforme, e não raro, clivado. Do corpo celular partem prolongamentos citoplasmáticos que se estendem entre os queratinócitos. Daí o termo ‘células dendríticas’. 

Expressam o marcador imunohistoquímico CD1a. Também podem ser identificadas pela positividade para proteína S-100

Grânulos de Birbeck

Em microscopia eletrônica, as células de Langerhans contêm no citoplasma os característicos grânulos de Birbeck, que são estruturas bastonetiformes com estriações transversais periódicas. São mais numerosos na região do complexo de Golgi. Quando um dos grânulos se funde com uma vesícula do complexo de Golgi, forma uma estrutura classicamente comparada a uma raquete. Os grânulos foram descobertos em 1961 por Michael Stanley Clive Birbeck (1925–2005), cientista britânico que trabalhou em Londres entre 1950 e 1981. Os grânulos são subdomínios do compartimento endossomal reciclável. Participariam da endocitose de partículas ou moléculas de antígeno, e se formam em pontos de acúmulo da proteína Langerina ou CD207. 

Langerina é um tipo de lectina, que são proteínas que reconhecem e se ligam a grupos açúcar através de uma das extremidades da molécula. As moléculas de Langerina formariam estruturas triméricas (constituídas por três moléculas agrupadas), que reconhecem oligossacarídeos, especialmente grupos manose, ligam-se a eles por uma reação cálcio-dependente, e os internalizam para digestão e posterior apresentação aos linfócitos T. 

Atualmente há evidência que a Langerina participa na captação de vários agentes patógenos, inclusive o vírus da imunodeficiência humana, HIV-1.  Em um paciente com mutação missense no domínio de reconhecimento de açúcares da Langerina, havia deficiência de grânulos de Birbeck. Isto sugere que a formação dos grânulos de Birbeck é uma conseqüência da função captadora de antígenos da Langerina. Os antígenos capturados são direcionados aos grânulos de Birbeck e têm assim acesso a uma via alternativa de processamento antigênico para apresentação final aos linfócitos T.  Isto acontece quando as células de Langerhans migram da epiderme aos linfáticos da derme e daí aos linfonodos que drenam a pele. 

Principal fonte. Stevens A, Lowe J, Human Histology. 2nd Ed.  Mosby, London, 1997. pp. 122-3, 360-1. 

Referências. 

Feinberg H et al.  Trimeric structure of Langerin.  J Biol Chem. 285(17): 13285–13293, 2010.

Merad M et al. Origin, homeostasis and function of Langerhans cells and other langerin expressing dendritic cells.  Nature Reviews, Immunology.  8: 935-47, 2008.

McDermott R et al. Reproduction of Langerin/CD207 traffic and Birbeck granule formation in a human cell line model.  J Invest Dermatol. 123:72 –7, 2004. 

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Histiocitose de células de Langerhans,  ou histiocitose X, 
ou  granuloma eosinófilo

É uma doença proliferativa clonal, localizada ou sistêmica das células de Langerhans. Ocorre predominantemente em crianças e adultos jovens, mas qualquer idade pode ser afetada.  Pode envolver qualquer órgão, mas ossos e pele são os sítios prediletos. 

Pacientes são classificados como tendo doença unissistemática (em um ou múltiplos sítios), ou como doença multissistemática. A mortalidade é cerca de 10%. Doença unissistemática tem ótimo prognóstico, mas alguns pacientes com a forma multissistemática, especialmente na infância, morrem da doença.  É incomum que linfadenopatia seja a manifestação inicial ou única, e está associada a ótimo prognóstico, até sem tratamento específico. 

Microscopia. Qualquer que seja o local de apresentação, a feição histológica principal é a ocorrência de numerosas células de Langerhans em massas ou agrupamentos. Os núcleos são caracteristicamente sulcados ou contorcidos, com membrana nuclear fina, cromatina delicada e nucléolos pouco proeminentes. O citoplasma é abundante, eosinófilo e de limites nítidos.  Há freqüentes células multinucleadas.  Eosinófilos estão freqüentemente presentes, inclusive numerosos, mas não são essenciais para o diagnóstico. Pode haver extensas áreas de necrose e abscessos constituídos por eosinófilos. Numa fase mais tardia, as células de Langerhans podem tornar-se esparsas e a lesão é substituída por tecido fibroso com histiócitos, em parte espumosos. 

Quando há atipias acentuadas com mitoses, fala-se em variante sarcomatosa da histiocitose de células de Langerhans.  Esta é caracterizada por feições citológicas francamente malignas, embora mantendo o clássico fenótipo S-100 + e CD1a+.  Figuras de mitose são encontradas facilmente, e eosinófilos são raros. Este grupo ocorre em faixa etária mais elevada, com média aos 40 anos. A doença é agressiva, com mortalidade da ordem de 50%. 

Com imunohistoquímica, as células de Langerhans são S-100 positivas (células gigantes multinucleadas são costumeiramente negativas). O marcador mais importante é CD1a, que também ajuda a distinguir as células de Langerhans de outras células dendríticas e histiócitos. As células de Langerhans também expressam marcadores de outros histiócitos, como CD68, CD45 (LCA), lisozima, entre outros.  Na ultraestrutura, são característicos os grânulos de Birbeck, estruturas pentalaminares, com largura de 33 nm, com uma linha central estriada lembrando um zíper. Tomam forma de raquete quando se fundem com vesículas do aparelho de Golgi. 

Principal fonte.  Chan JKC. Tumors of the lymphoreticular system, including spleen and thymus.  Chap. 21 in Fletcher CDM (ed) Diagnostic Histopathology of Tumors.  Churchill Livingstone, Edinburgh, 2nd Ed, 2000, pp 1199-1201. 

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Para mais imagens deste caso: TC, RM IH ME
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