Histiocitose de células de Langerhans 
(= Histiocitose X, Granuloma eosinófilo) 
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Aspecto geral. 
A curetagem de uma lesão lítica no calvário caracterizava-se por infiltrado heterogêneo, com vários tipos de células, predominando macrófagos e células gigantes do tipo osteoclasto.  Os macrófagos tinham citoplasma róseo homogêneo, claro, não microvacuolado, e núcleo de contorno irregular, indentado, com nucléolo evidente.  Foram caracterizados como células de Langerhans pela positividade para CD1a. Havia também linfócitos (confirmados por CD20 e CD3) e eosinófilos. 
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Células  gigantes. 

As células gigantes abundantes na amostra são do tipo osteoclasto. A maioria não se marca para CD1a, indicando que não são células de Langerhans multinucleadas. 

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Eosinófilos.  Comuns em certas áreas, ausentes em outras. 
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IMUNOHISTOQUÍMICA
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CD68.  Antígeno de linhagem macrofágica, foi positivo em células gigantes tipo osteoclasto e em células de Langerhans (mononucleadas). 
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CD1a. 

Este antígeno é positivo em padrão membrana nas células de Langerhans e uma importante característica definidora deste tipo de célula. 

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VIM. Positiva em todas as células, portanto inespecífica. 
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CD20. Demonstra os linfócitos B presentes na amostra. 
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CD3. 

Demonstra os linfócitos T presentes na amostra. 

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HISTIOCITOSES

Há uma ampla gama de doenças histocíticas que podem manifestar-se como massas tumorais. Como grupo, estas lesões são pouco comuns.  Podem apresentar-se como histiócitos do tipo macrófago, ou do tipo células dendríticas ou de Langerhans, que são macrófagos apresentadores de antígeno. 

Células dendríticas. 

Há dois tipos de células com morfologia dendrítica, mas funcionalmente diferentes.  Um tipo é chamado de células dendríticas interdigitantes ou, simplesmente, células dendríticas.  O outro são as células dendríticas foliculares, presentes em centros germinativos de linfonodos ou do baço. 

As células dendríticas interdigitantes são as mais importantes células apresentadoras de antígeno para iniciar respostas imunes primárias contra antígenos proteicos.  Estão situadas no lugar certo para capturar os antígenos que penetram no organismo, ou seja, em epitélios, e no interstício de vários tecidos. As células dendríticas imaturas na epiderme são chamadas células de Langerhans. As células dendríticas expressam muitos receptores que as habilitam a capturar micróbios e outros antígenos.  Em resposta a estes antígenos, as células dendríticas perdem sua adesividade ao meio e migram para linfáticos, ao mesmo tempo que amadurecem e perdem sua extensa rede de prolongamentos. Uma vez na zona T dos linfonodos, apresentam seus antígenos às células T CD4+, iniciando a resposta imune. 

As células de Langerhans estão presentes na pele, em todas camadas, mas especialmente na camada espinhosa, situadas entre os queratinócitos (como os melanócitos). Com técnicas especiais, mostram contorno altamente ramificado do citoplasma, daí o nome células dendríticas.  Não formam desmossomos nem contêm tonofilamentos. Com microscopia eletrônica, mostram núcleo muito irregular, com dobras da membrana nuclear.  No citoplasma apresentam estruturas em bastonete, com estriações transversais e terminações arredondadas, às vezes bulbosas ou dilatadas (aspecto em raquete de tenis), chamadas grânulos de Birbeck.  São células envolvidas na resposta imune, cuja função é apresentar antígenos aos linfócitos T, e participam de reações cutâneas de hipersensibilidade, como a dermatite de contato. Dão reação imunohistoquímica para o antígeno CD1A, que demonstra seus prolongamentos dendríticos penetrando entre os queratinócitos. As células de Langerhans estão presentes em número modesto na pele normal, mas aumentam em quantidade e na complexidade de seus prolongamentos em dermatites, principalmente na dermatite atópica crônica. 
 

Histiocitoses

O termo histiocitose é uma denominação ampla que engloba várias doenças proliferativas de células dendríticas ou de macrófagos.  Entre elas há um pequeno grupo de doenças caracterizadas pela proliferação de um tipo especial de célula dendrítica imatura, a célula de Langerhans. Na maioria dos casos estas proliferações são monoclonais e, portanto, provavelmente neoplásicas.  No passado, usava-se a denominação histiocitose X, dividida em 3 categorias a doença de Letterer-Siwe, a doença de Hand-Schüller-Christian  e o granuloma eosinófilo. Hoje são consideradas expressões diferentes da mesma doença. Nas três, a célula tumoral é derivada de células dendríticas e expressa HLA-DR, S-100 e CD1a. Tem citoplasma abundante, às vezes vacuolado, e núcleo vesicular de contorno irregular, com dobras da membrana nuclear.  Em microscopia eletrônica, mostram no citoplasma os característicos grânulos de Birbeck uma estrutura pentalaminar, em forma de bastonete, com dilatações bulbosas nas extremidades (aspecto em raquete de tenis).  O principal critério diagnóstico é a detecção de S-100 e CD1a por imunohistoqúimica. 

A doença de Letterer-Siwe é uma histiocitose de células de Langerhans que tem distribuição multifocal e multissistemática. Ocorre mais freqüentemente antes dos 2 anos de idade, mas pode afetar adultos. Clinicamente, o aspecto dominante são lesões cutâneas parecendo uma erupção seborreica, causada por infiltrados de células de Langerhans na pele do tronco e do couro cabeludo. Também há hepatoesplenomegalia, linfonodomegalia, lesões pulmonares e lesões ósseas destrutivas. Infiltração da medula óssea leva a anemia, trombocitopenia e leucopenia. Sem tratamento é rapidamente fatal. Com quimioterapia intensiva consegue-se sobrevida de 50% em 5 anos. 

O granuloma eosinófilo é uma histiocitose de células de Langerhans que tem distribuição unifocal ou multifocal mas unissistemática. Caracteriza-se por crescimento expansivo e erosivo de células de Langerhans, geralmente na medula óssea. Há uma mistura das células de Langerhans com eosinófilos, linfócitos, plasmócitos e neutrófilos. O infiltrado de eosinófilos pode variar de proeminente a esparso. Pode afetar qualquer osso, mas é mais comum na calota craniana, costelas e fêmur.  Estas histiocitoses multifocais unissistemáticas geralmente afetam crianças, que apresentam múltiplas massas ósseas erosivas que, às vezes, expandem-se aos tecidos moles. Em cerca de 50% dos casos há envolvimento do hipotálamo e hipófise levando a diabetes insipidus.  A tríade de defeitos ósseos na calota craniana, diabetes insipidus e exoftalmia é referida como doença de Hand-Schüller-Christian. Pode haver regressão espontânea ou em resposta a tratamento quimioterápico. 

As histiocitoses de células de Langerhans geralmente ocorrem na população pediátrica. Podem causar lesões osteolíticas no crânio, e estar associadas a disfunção hipotalâmica, hipertensão intracraniana, sinais de nervos cranianos e convulsões. 
Já as histiocitoses não Langerhans são mais raras,  mais comuns em localização intracraniana, podem ser baseadas na dura, são freqüentemente multifocais, e podem ocorrer em qualquer idade. 

A incidência de histiocitose de células de Langerhans é cerca de 0,2 a 0,5% por 100.000 na população abaixo dos 15 anos, sem predileção por sexo. A sobrevida de 5 anos é da ordem de 88 % em pacientes com doença unifocal.  Pacientes com doença sistêmica ou multifocal têm prognóstico pior. 

Histologicamente,  a histiocitose de células de Langerhans é caracterizada por um infiltrado inflamatório misto, e por uma proliferação de histiócitos do tipo Langerhans, que têm núcleos excêntricos e convolutos, nucléolos proeminentes e citoplasma abundante. Marcam-se para S-100 e CD1a. Em microscopia eletrônica, têm grânulos de Birbeck. 

Já as histiocitoses não Langerhans mostram proliferação de macrófagos de aspecto convencional, freqüentemente com citoplasma espumoso, são positivas para CD68 e negativas para CD1a. O diagnóstico diferencial principal é com linfoma, e com reações inflamatórias não neoplásicas, inclusive infecções e doenças desmielinizantes. 

Alguns tipos especiais de histiocitoses não Langerhans: 

Doença de Rosai Dorfman. Nódulos de células histiocíticas mostrando emperipolese encontro de linfócitos ou plasmócitos no citoplasma dos macrófagos.  Histiócitos são CD-68 e S-100 positivos, CD1a negativos. As lesões são baseadas na dura-máter, impregnam-se por contraste e podem simular meningiomas. 

Doença de Erdheim Chester.  É uma histiocitose não Langerhans sistêmica rara, que envolve múltiplos órgãos e sistemas e causa esclerose simétrica das metáfises e diáfises de ossos longos. É  marcada por numerosos macrófagos de citoplasma xantomatoso e núcleos pequenos, células gigantes do tipo Touton, e poucos linfócitos e eosinófilos. Histiócitos são CD-68 positivos, S-100 e CD1a negativos. 

Lachenal et al. (2006) analizaram 6 casos próprios e 60 da literatura de doença de Erdheim Chester com envolvimento neurológico. Os achados mais comuns foram síndrome cerebelar (41%) e piramidal (45%), mas houve também convulsões, cefaléia, alterações cognitivas ou psiquiátricas, distúrbios sensitivos, ou paralisias de nervos cranianos.  As manifestações neurológicas estavam sempre associadas a envolvimento de outros órgãos, especialmente ossos (86%), e diabetes insipidus (47%) e foram responsáveis por óbito em 6/66 casos (9%).  Os achados neuroradiológicos podem ser classificados em 3 padrões:  padrão infiltrativo com lesões disseminadas, inclusive nódulos e massas intracerebrais (44%);  padrão meníngeo com espessamento da dura ou tumores lembrando meningiomas (37%) e um padrão composto (19%).   . 

Linfohistiocitose hemofagocítica linfócitos, macrófagos e hemofagocitose. Histiócitos são variavelmente positivos para CD-68,  S-100 e CD1a.

Fontes. 

  • Robbins and Cotran  - Pathologic Basis of Disease.  7th Ed. Kumar V, Abbas AK, Fausto N, Eds. Elsevier, Saunders, Philadelphia. 2005. 
  • Prayson RA.  Neuropathology. Elsevier, Churchill-Livingstone, Philadelphia, 2005. pp. 516-9. 
  • Lachenal F, et al.   Neurological manifestations and neuroradiological presentation of Erdheim-Chester disease: report of 6 cases and systematic review of the literature. J Neurol. 253: 1267-77,  2006
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Caso do Hospital da Santa Casa de Limeira, gentilmente contribuído pelos Drs. Marcelo Senna Xavier de Lima, Paulo Roland Kaleff, Luiz Gustavo da Cunha Peixoto e Antonio Augusto Roth Vargas. 
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Textos  sobre  macrófagos, células dendríticascélulas de Langerhansgrânulos de Birbeck, Langerina, histiocitoses em geral, histiocitose X ou de células de LangerhansCD1a, CD68. Histiocitoses, mais casos:
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