Hemimegalencefalia, agiria. 1. Macro, HE
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Fem. 1 a. 5 m.  Clique para história clínica, RM, macro, destaques da microscopia, HE, LFB-Nissl, GFAP, vimentina, MAP2, NeuN, SMI-32, CD34, Ki67
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Espécime cirúrgico.    Foi realizada hemisferectomia esquerda, e segmentos dos vários lobos cerebrais foram enviados seqüencialmente a fresco. Após retirada de material para estudos genéticos, os fragmentos foram fixados em formol tamponado a 10% por cerca de 5 dias antes de serem fotografados e recortados para estudo histológico. 
Externamente,  observavam-se giros espessos com superfície lisa, lembrando giros normais exceto pela maior largura. A consistência assemelhava-se à de cérebro normal.  Aos cortes foram encontrados giros mais largos que o normal (paquigiria), com córtex mais espesso.  Em outras áreas não havia giração reconhecível, configurando agiria.  Abaixo, exemplos do córtex occipital (esquerda) e fronto-parietal. 
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Paquigiria. Giros largos, córtex espesso. 

Giros são largos e os sulcos rasos. O córtex é espesso,  homogêneo e a interface com a substância branca é nítida. 

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Agiria. Córtex espesso, sem giros. 

Córtex espesso,  com superfície externa  finamente irregular. A interface com a substância branca é menos nítida, a qual penetra perpendicularmente no córtex na forma de finos tratos, dando aspecto em ziguezague. Na histologia com HE, há fusão de  camadas moleculares adjacentes e ausência da laminação habitual do córtex.  Ver também LFB-Nissl

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Fragmento usado para histologia. 

O fragmento estudado em HE e nas demais técnicas provém do córtex fronto-parietal (7A), que corresponde a uma área de agiria.  Entre 7A e 7B ficava a fatia retirada a fresco para estudos genéticos. As faces adjacentes a este corte foram chamadas espelhos, pois são as vizinhas do material congelado. 

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Destaques  da  microscopia e imunohistoquímica.   Abaixo, visão panorâmica das técnicas usadas no caso. Clique para mais destaques da HE e LFB, imunohistoquímica para glia (GFAP, VIM), para neurônios (MAP2, NeuN, SMI-32), CD34 e Ki67
HE.  Microgiros com camadas moleculares fundidas com penetração de vasos a partir da leptomeninge.  LFB-Nissl.   Técnica para mielina e neurônios, mostra espesso córtex agírico e limite irregular com a substância branca.  GFAP.  Maior concentração de astrócitos protoplasmáticos nas camadas moleculares, inclusive nas fundidas entre os microgiros
VIM.  Astrócitos protoplasmáticos e suas relações com vasos. Astrócitos anômalos na substância branca. MAP2.  Neurônios no córtex agírico e nas camadas moleculares fundidas. Neurônios ectópicos na substância branca.  NeuN.  Idem. 
SMI-32.  Camadas moleculares fundidas pobres em neurônios destacam-se contra o restante do córtex agírico.  CD34.  Rede capilar fina e bem distribuída no córtex. Vasos penetrantes entre as camadas moleculares fundidas. Negativo no tecido nervoso Ki-67.  Positividade em núcleos astrocitários, freqüentemente aos pares. Mitose 
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HISTOLOGIA  -  HE
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Destaques  da  HE. 
Aspecto geral. Neurônios corticais.  Neurônios ectópicos na substância branca.  Concreções calcáreas na substância branca. 
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Córtex agírico, aumento fraco.    O tecido nervoso imita formação de giros, mas estes efetivamente não existem, pois não há sulcos. Os microgiros vizinhos são unidos pelas suas camadas moleculares, e a fusão delas é marcada pela penetração de finos vasos. O uso do termo 'microgiro' no presente caso (uma alternativa seria 'pseudogiro') não implica em polimicrogiria no sentido clássico (ver página e texto). Os neurônios são pequenos, regulares na HE, e distribuídos de maneira aproximadamente uniforme. Com LFB-Nissl não foi observada camada de fibras mielínicas intracorticais, como visto na polimicrogiria. Na imunohistoquímica para neurônios (MAP2, NeuN, SMI-32), as anomalias morfológicas e de orientação dos neurônios ficam mais evidentes.  Não se observa gliose no córtex com HE, GFAP ou vimentina. Na substância branca há vários neurônios ectópicos e concreções calcáreas
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Neurônios.   São pequenos e relativamente regulares em HE, geralmente com forma piramidal e dendrito apical dirigido à camada molecular do microgiro. Os dendritos apicais podem aparecer como tratos mais claros no neurópilo.  Contudo, com MAP2 e SMI-32, que demonstram a morfologia do citoplasma e dendritos, anomalias são notáveis, com orientação freqüentemente aberrante. 
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Substância branca com neurônios ectópicos.    Este fragmento de córtex agírico da região occipital-parietal continha mais neurônios ectópicos que o usado acima. A substância branca já era mielinizada, como no outro bloco (ver LFB-Nissl). Nela observaram-se vários neurônios ectópicos, cuja migração ao córtex foi retardada. Os neurônios eram de modo geral pequenos, com morfologia semelhante aos corticais. Alguns mostravam citoplasma com corpúsculos de Nissl, dendrito apical dirigido para a leptomeninge ou, por vezes, em sentido oposto (leptomeninge para cima em todas as fotos). 
Substância branca - concreções calcáreas.   Observaram-se também vários pequenos acúmulos de material calcificado, na forma de aglomerados lembrando cachos de uva. Eram esparsas no tecido e não acompanhadas de reação inflamatória ou gliose. 
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Agiria,  paquigiria. 

O termo agiria (ou lissencefalia) foi introduzido em 1868 por Owen para distinguir os cérebros sem giros (lissencefálicos) dos mamíferos inferiores ou de fetos, dos cérebros de superfície ondulada (ou girencefálicos). Foi depois empregado para cérebros patológicos sem giros.  Agiria difere da paquigiria (ou macrogiria) apenas em intensidade. Esta implica em um número menor de giros grosseiros, alargados. Há freqüente coexistência de ambas. 

Clínica.  O quadro clínico da agiria inclui microcefalia, postura decerebrada e intenso retardo do desenvolvimento neuropsicomotor. As crianças não respondem a estímulos ambientais. Crises convulsivas passam a ocorrer antes do fim do primeiro ano de vida. A maioria vai a óbito antes de completar o segundo ano. Podem coexistir anomalias oculares e cardíacas. Pacientes com paquigiria podem sobreviver por mais tempo, mas também são severamente retardados e com epilepsia. 

Neuropatologia.  O peso cerebral é sempre abaixo do normal.  Na agiria, a superfície hemisférica é lisa, faltando as fissuras primárias. As alterações mais intensas são no neocórtex. Na região do hipocampo e no córtex temporal e límbico adjacente pode haver giração e arquitetura laminar normais.  Na paquigiria, observam-se giros largos, grosseiros e sulcos rasos. As feições superficiais na paquigiria podem ser semelhantes às da polimicrogiria.  Tanto o córtex agírico quanto o paquigírico são mais espessos que o normal. Há redução da substância branca, com inversão das proporções entre substância branca e cinzenta. Claustrum e cápsula extrema são usualmente ausentes, mas o putamen e o globo pálido são normais ou mostram poucas anormalidades. A arquitetura do tálamo é borrada. Há dilatação dos ventrículos laterais, mas o tamanho varia. 

A estrutura microscópica do córtex é anormal, mais comumente adotando a arquitetura em 4 camadas discutida na página de polimicrogiria. A camada I é a camada molecular. Há duas camadas de neurônios: camadas superficial e profunda (II e IV) separadas por uma camada (III) com poucos neurônios e fibras mielínicas em orientação horizontal ou tangencial.  Em crianças antes do início da mielinização, este plexo da camada III não é distinguível e as camadas superficial e profunda (II e IV) formam uma única e espessa camada de substância cinzenta. 

Agiria comumente coexiste com heterotopias dos núcleos olivares inferiores. Há também malformações cerebelares, incluindo heterotopias e displasias do córtex. As pirâmides são hipoplásicas, correspondendo ao grau da desorganização cortical. 

A patogênese mais plausível para a agiria é uma parada da migração neuroblástica a partir do tecido germinativo periventricular até a superfície cortical. Neuroblastos migram em ondas sucessivas, sendo que os novos ultrapassam os que migraram antes. Admite-se que na agiria não ocorra esta ultrapassagem já na segunda onda de migração, e os neuroblastos que vêm depois ficam retidos nas camadas inferiores.  Essa anomalia no caso da agiria ocorreria entre a 11ª  e a 13ª semanas, a paquigiria na 13ª semana ou logo após e a polimicrogiria entre a 20ª e a 24ª semanas. 

Fonte.  Friede RL. Developmental Neuropathology. 2nd Ed. Springer Verlag, Berlin, Heidelberg, 1989.  pp.330-2. 

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Hemimegalencefalia

Hemimegalencefalia ou megalencefalia unilateral, descrita pela primeira vez por JM Sims em Londres (1835), manifesta-se na infância, não raro ao nascimento, com macrocefalia. Corresponde a crescimento excessivo hamartomatoso de todo ou parte de um hemisfério cerebral, com defeitos na proliferação, migração e organização dos neurônios. Em alguns pacientes, todas partes do cérebro de um dos lados estão aumentadas de volume, incluindo hemisfério cerebral, cerebelar e tronco cerebral. Outros mostram aumento só de um hemisfério cerebral, com correspondente assimetria do crânio. 

O hemisfério afetado apresenta externamente giros grosseiros ou espessados, lembrando agiria, paquigiria ou polimicrogiria. Ao corte, há espessamento difuso unilateral do córtex, com excesso de substância cinzenta, que pode obliterar ou obscurecer giros e sulcos. Microscopicamente, pode haver massas desorganizadas de substância cinzenta sem organização laminar ou colunar. Descrevem-se também : desarranjo menos grave da arquitetura cortical, com neurônios espaçados, anormalmente grandes, alguns com orientação anômala, balloon cells e gliose da substância branca. Pode haver borramento do limite entre substância cinzenta e substância branca, e heterotopias nodulares de substância cinzenta, variando de inconspícuas a maciças. 

Na ressonância magnética, além das anormalidades na substância cinzenta, a substância branca tem sinal heterogêneo, que pode representar heterotopias ou neurônios e glia displásicos. O ventrículo lateral do hemisfério afetado é aumentado, em geral proporcionalmente ao tamanho do hemisfério, com o corno anterior retificado apontando para frente e para cima. 

A hemimegalencefalia pode ser lesão isolada, ou associar-se a aumento de volume da face, do membro superior ou inferior ou de toda a metade do corpo, sempre ipsilateral à lesão cerebral.  Há também freqüentemente coexistência de anomalias cutâneas, como a síndrome do nevus epidérmico. 

Clinicamente, a lesão pode apresentar-se com aumento do volume craniano sem hipertensão intracraniana, crises convulsivas de difícil controle iniciando-se antes do primeiro ano de vida, hemiplegia e severo retardo mental.  O hemisfério anormal, além de não funcionante, atua como foco epileptogênico. Hemisferectomia anatômica, funcional, ou hemidecorticação podem ser indicadas em caso de convulsões intratáveis, se o hemisfério contralateral for normal. 

A patogênese da malformação é obscura. Hemimegalencefalia decorre de anormalidades na multiplicação, migração e diferenciação de neurônios, assim parece resultar de proliferação anômala de células tronco.  É bem estabelecido que no feto há hiperprodução inicial de neurônios, seguida por eliminação por apoptose dos que não estabelecem sinapses definitivas. O excesso de neurônios pode resultar de produção excessiva ou eliminação subnormal. 

Fontes. 

  • Barkovich AJ.  Pediatric Neuroimaging, 4th Ed. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2005. pp. 337-41.
  • Friede RL. Developmental Neuropathology. 2nd Ed. Springer Verlag, Berlin, Heidelberg, 1989.  pp.297-9. 
  • Links para Google imagens.  Hemimegalencefalia. Síndrome do nevus epidérmico
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Agradecimentos. Caso estudado com o Prof. Dr. Fábio Rogério.  Processamento histológico e lâminas HE pelo pessoal do Laboratório de Rotina: Mariagina de Jesus Gonçalves, Maria José Tibúrcio, Guaracy da Silva Ribeiro, Fernando Wagner dos Santos Cardoso, Viviane Ubiali, Fernanda das Chagas Riul e Vanessa Natielle Pereira de Oliveira.    Depto de Anatomia Patológica da FCM-UNICAMP, Campinas, SP. 
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Para mais imagens deste caso e textos: Agiria, paquigiria, hemimegalencefalia, heterotopias gliais meníngeas
RM Macro HE  LFB-Nissl GFAP
VIM MAP2 NeuN SMI-32 CD34, Ki-67
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Malformações e defeitos de migração, outros casos : 
Neuroimagem e neuropatologia 
Textos:  Agiria, paquigiria,   hemimegalencefalia,
heterotopias gliais meníngeas,
distúrbios de migração neuronal
Banco de imagens: 
polimicrogiria.
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