Definição.  Glioma infiltrativo de alto grau, com diferenciação predominantemente astrocitária, portando mutações K27M (lisina por metionina no códon 27) no gene da histona H3, que o separa dos tumores semelhantes de adultos. Predominam em crianças, mas podem ocorrer em qualquer idade. A localização mais comum é no tronco cerebral, tálamo e medula espinal.  No tronco, a topografia preferencial é na ponte, onde eram conhecidos como glioma pontino intrínseco difuso. Histologicamente, pode haver atividade mitótica (não necessária para o diagnóstico), proliferação vascular e necrose. Células tumorais infiltram difusamente as estruturas envolvidas e mais distantes por contigüidade.  Prognóstico mau, com sobrevida de 2 anos  < 10%.  Correspondem a grau IV da OMS. A célula de origem é desconhecida. 

Idade média  quando do diagnóstico é 5-11 anos, com gliomas pontinos aos 7 anos e talâmicos aos 11 anos. Não há predileção por gênero.

Clínica.   Sinais de disfunção do tronco cerebral e/ou de obstrução liquórica, com história curta (1-2 meses). Nos gliomas da ponte, classicamente, há alterações de múltiplos nervos cranianos, tratos longos e ataxia. Nos gliomas do tálamo há hipertensão intracraniana, hemiparesia e alterações da marcha. 

Imagem.  Massas bem ou mal delimitadas, hipointensas em T1, hiperintensas em T2. Pode haver impregnação por contraste (geralmente < 25% do volume do tumor), áreas císticas, necróticas ou hemorrágicas. Nos gliomas de ponte, a massa ocupa mais de 2/3, podendo haver um componente exofítico que engloba a artéria basilar ou faz protrusão no IV ventrículo. Pode infiltrar os pedúnculos cerebelares, mesencéfalo ou bulbo, estender-se por contigüidade aos tálamos e até os lobos frontais ou occipitais. Disseminação leptomeníngea ocorre em até 40%. 

Macroscopia.  Os gliomas difusos da ponte são extremamente infiltrativos, divulsionando entre os tratos e núcleos pontinos de forma tão difusa que pode ser difícil sua constatação macroscópica. A lesão aparece apenas como um aumento de volume (‘hipertrofia’) da ponte. Em outros pacientes, o tumor mostra-se como lesão expansiva com centro necrótico, semelhante ao glioblastoma multiforme supratentorial.

Microscopia.  Nos gliomas difusos da ponte as células que infiltram os tratos e núcleos são habitualmente pequenas e monomórficas, mas podem também ser grandes e polimórficas.  Têm morfologia predominantemente astrocitária, mas pode haver áreas de aspecto oligodendroglial.  Cerca de 10% dos casos são compatíveis com grau II da OMS, não apresentando mitoses, proliferação vascular ou necrose, nem impregnação por contraste nos métodos de imagem. Outros 25% mostram mitoses e os restantes incluem proliferação vascular ou necrose.  Contudo, o grau histológico nestes tumores não afeta o prognóstico (ruim em qualquer grau histológico). 

Imunohistoquímica. Praticamente todos tumores expressam NCAM1 (CD56), S100 e OLIG2.  GFAP é variável, MAP2 é comum e sinaptofisina pode ser focal. Geralmente são negativos para NeuN e cromogranina. A mutação no gene da histona 3 pode ser detectada por anticorpo específico. Pode haver positividade nuclear para p53, pois mutação de TR53 está presente em 50% dos casos. Em 10-15% há perda da expressão nuclear de ATRX, devido a mutações neste gene. 

Genética.  Estudos de seqüenciamento detectaram mutações heterozigóticas na posição K27 (lisina no códon 27) em 3 genes codificadores de histonas em gliomas difusos da ponte (80%), tálamo (50%) e medula espinal (60%). No cérebro, estas mutações são exclusivas dos gliomas difusos da linha média. As mutações K27M (substituição de lisina por metionina no aminoácido 27) afetam a histona H3.3, codificada pelo gene H3F3A.  São 3 vezes mais comuns que a mesma mutação na variante de histona H3.1 (codificada por HIST1H3B ou  HIST1H3C). Há também mutações afetando várias outras vias de controle de crescimento celular e de importância oncogênica, incluindo fusões e deleções cromossômicas. 

Prognóstico.  O encontro da mutação H3 K27M nos gliomas da ponte sinaliza prognóstico pior do que a variante selvagem do gene. Já nos gliomas talâmicos, o status das histonas não afeta a sobrevida, curta na grande maioria dos casos. Menos de 10% dos pacientes vive mais que 2 anos. 

Fonte.  Hawkins C, Ellison DW, Sturm D.  Diffuse midline glioma, H3 K27M mutant. In WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System.  Revised 4th Ed.  Louis DN et al. (eds).  International Agency for Research on Cancer,  Lyon, 2016.  pp 57-9.