Na literatura, obtida numa pesquisa no PubMed, linfomas de dura-máter são raríssimos, e uma parte considerável corresponde justamente ao linfoma de zona marginal extranodal. Há um forte predomínio no sexo feminino. 

• Abdullah S, Morgensztern D, Rosado MF, Lossos IS. Primary lymphoblastic B-cell lymphoma of the cranial dura mater: a case report and review of the literature. Leuk Lymphoma. 2005 Nov;46(11):1651-7.
• Goetz P, Lafuente J, Revesz T, Galloway M, Dogan A, Kitchen N. Primary low-grade B-cell lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue of the dura mimicking the presentation of an acute subdural hematoma. Case report and review of the literature. J Neurosurg. 2002 Mar;96(3):611-4.
• Itoh T, Shimizu M, Kitami K, Kamata K, Mitsumori K, Fujita M, Ohnishi A, Nagashima K. Primary extranodal marginal zone B-cell lymphoma of the mucosa-associated lymphoid tissue type in the CNS. Neuropathology. 2001 Sep;21(3):174-80.
• Kiewe P, Dallenbach FE, Fischer L, Hoecht S, Kombos T, Thiel E, Korfel A.  Isolated B-cell lymphoproliferative disorder at the dura mater with B-cell chronic lymphocytic leukemia immunophenotype. Clin Lymphoma Myeloma. 2007 Nov;7(9):594-6.
• Kumar S, Kumar D, Kaldjian EP, Bauserman S, Raffeld M, Jaffe ES. Primary low-grade B-cell lymphoma of the dura: a mucosa associated lymphoid tissue-type lymphoma. Am J Surg Pathol. 1997 Jan;21(1):81-7.
• Lehman NL, Horoupian DS, Warnke RA, Sundram UN, Peterson K, Harsh GR 4th. Dural marginal zone lymphoma with massive amyloid deposition: rare low-grade primary central nervous system B-cell lymphoma. Case report. J Neurosurg. 2002 Feb;96(2):368-72.
• Rottnek M, Strauchen J, Moore F, Morgello S. Primary dural mucosa-associated lymphoid tissue-type lymphoma: case report and review of the literature. J Neurooncol. 2004 May;68(1):19-23.
• Sanjeevi A, Krishnan J, Bailey PR, Catlett J. Extranodal marginal zone B-cell lymphoma of malt type involving the cavernous sinus. Leuk Lymphoma. 2001 Sep-Oct;42(5):1133-7.

Morfologia normal do linfonodo. 

Linfonodos são estruturas individualizadas, circundadas por cápsula fibrosa fina, perfurada por numerosos vasos linfáticos aferentes, que se anastomosam com um seio subcapsular fenestrado. A linfa que entra neste seio vai lentamente permeando o tecido do linfonodo e coleta nos seios da camada medular, que confluem num único vaso linfático eferente no hilo. 

No córtex, logo abaixo do seio marginal, há vários agregados de pequenos linfócitos, os chamados folículos primários, que contêm células B imunologicamente inocentes, isto é, que nunca fizeram contato com um antígeno.  A zona paracortical entre os folículos primários é preenchida por pequenos linfócitos T. Na camada medular há relativamente poucos linfócitos e número variável de plasmócitos. 

Quando ocorre estimulação antigênica, após alguns dias, os folículos primários aumentam de volume e se tornam mais claros, constituindo os centros germinativos. Nestes, os linfócitos B adquirem a capacidade de fazer anticorpos altamente específicos contra o antígeno.  O centro germinativo está circundado por uma zona mais escura, a zona do manto, que contém principalmente células B imunologicamente inocentes.  Em algumas condições reacionais, uma outra borda de células B com um pouco mais de citoplasma acumula por fora da zona do manto. São chamadas células B da zona marginal e representam uma população de células de memória após a fase de centro germinativo.  Células da zona paracortical T também freqüentemente sofrem hiperplasia em reações onde imunidade celular é importante, como em infecções virais. 
 

Linfoma da zona do manto. 

Constituem até cerca de 3% dos linfomas não Hodgkin nos Estados Unidos e 7 a 9% na Europa.  Geralmente apresenta-se na 5ª. a 6ª. décadas, com predomínio masculino. As células neoplásicas assemelham-se às células B normais da zona do manto, que circunda os centros germinativos. 

Morfologia. As células tumorais podem circundar centros germinativos reacionais, produzindo uma aparência nodular em pequeno aumento, ou podem borrar difusamente a arquitetura do linfonodo.  Tipicamente, as células neoplásicas constituem uma população homogênea de pequenos linfócitos, cujo núcleo varia de redondo a irregular a profundamente sulcado (cleaved).  Geralmente não se observam  células grandes parecendo centroblastos nem centros proliferativos, ajudando a distinguir os linfomas do manto dos linfomas foliculares e da leucemia linfóide crônica / linfoma linfocítico. 

Clínica. A maioria dos pacientes tem linfadenopatia quando do diagnóstico. Entre 20 e 40% tem envolvimento do sangue periférico. Sítios extranodais de acometimento pelo linfoma incluem a medula óssea, polpa branca do baço, áreas hepáticas periportais e o TGI. Há esplenomegalia em 50% dos casos. Linfomas da zona do manto não são curáveis por quimioterapia convencional. Prognóstico não é bom. Sobrevida média 3 a 4 anos. 

Imunofenótipo.    Linfoma da zona do manto expressa CD19, CD20 (marcadores B), cadeias pesadas de imunoglobulina em padrão membrana (geralmente IgM e IgD), e cadeias leves (ou kappa ou lambda). Geralmente é positivo para CD5 e negativo para CD23, o que ajuda a distinguí-lo de leucemia linfóide crônica / linfoma linfocítico. (CD5 é expressado em células T e em um pequeno subgrupo de células B; CD23 é expressado em células B maduras ativadas).  Também, linfoma do manto é caracteristicamente positivo para ciclina D1 (BCL-1). A origem deste linfoma é provavelmente numa célula B imunologicamente inocente (naïve). 

Genética.  O linfoma da zona do manto associa-se a uma translocação entre os cromossomos 11 e 14, que envolve o locus das cadeias pesadas de imunoglobulina (IgH) no cromossomo 14 com o locus da ciclina D1 no cromossomo 11.  Essa translocação é detectada na grande parte dos casos (70%) por cariotipagem ou ainda mais por hibridização in situ examinada por microscopia de fluorescência (fluorescence in situ hybridization, FISH).  A translocação leva à hiperexpressão do gene da ciclina D1, que promove as células da fase G1 à fase S (de síntese de DNA), durante o ciclo celular. 
 

Linfoma da zona marginal. 

São linfomas B heterogêneos, que podem originar-se em linfonodos, baço e sítios extranodais. Inicialmente foram reconhecidos em mucosas, e por isso foram referidos como tumores do tecido linfóide associado às mucosas (mucosa associated lymphoid tissue ou MALT), portanto ‘maltomas’. Na maioria dos casos, as células tumorais predominantes lembram as células normais da zona marginal, que representam uma população de células B de memória após a fase de centro germinativo. 

Associação com inflamações crônicas.  Os linfomas de zona marginal merecem destaque porque freqüentemente se originam em tecidos com inflamação crônica de origem infecciosa ou autoimune.  Entre estes estão os tumores de glândula salivar na doença de Sjögren, na tiroidite de Hashimoto e em gastrites por Helicobacter pylori. Os linfomas de zona marginal ficam localizados por longos períodos, e só tardiamente passam por disseminação sistêmica. Podem regredir se o agente inflamatório é eliminado, como no caso da gastrite por H. pylori. 

Este tumor parece fazer um contínuo com a hiperplasia linfóide reacional.  O processo começaria como uma reação imune policlonal.  Com o tempo, algumas células adquirem mutações, levando ao aparecimento de uma neoplasia monoclonal de células B que ainda depende de células T helper para crescer.  Algumas translocações, como 11:18 e 1:14, são mais ou menos específicas para linfomas de zona marginal extranodais. A partir destas mutações o tumor não responde mais a antibioticoterapia (no caso de maltomas do estômago associados a H. pylori). Com o tempo, pode haver disseminação a outros sítios e evolução a linfoma B de grandes células, o que piora consideravelmente o prognóstico. 

Clínica.  Os linfomas B extranodais da zona marginal do tipo MALT apresentam-se em adultos, na forma de doença localizada, mais comumente no TGI, menos comumente em outros tecidos associados a mucosas, como glândula lacrimal, pulmão e mama, e ocasionalmente em locais não associados a mucosas como pele e tiróide. Na dura-máter são raríssimos (ver).

Morfologia. Têm um quadro citológico heterogêneo, com abundantes células pequenas do tipo zona marginal ou semelhantes a centrocitos, células monocitóides B com citoplasma mais abundante e núcleo reniforme, e plasmócitos. As células pequenas freqüentemente infiltram o epitélio glandular para formar lesões linfoepiteliais, que podem ser ressaltadas por anticorpos para citoqueratina. Em biópsias pequenas, pode ser difícil o diagnóstico diferencial com gastrite reacional, o que pode ser auxiliado por imunohistoquímica para cadeias leves (buscando a mono- ou pluriclonalidade dos plasmócitos presentes). 

Imunofenótipo. Os linfomas de zona marginal são CD20 positivos (linhagem B); CD5, CD23, CD43 e BCL-1 negativos.  São CD10 negativos, o que os separa dos linfomas foliculares. Como outros linfomas de pequenos linfócitos, linfomas extranodais de zona marginal são BCL-2 positivos. 

Fontes: 

Aster JC.  Diseases of white blood cells, lymph nodes, spleen and thymus.  In Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, 7th Ed,  Kumar V, Abbas AK, Fausto N (editors).  Elsevier Saunders, Philadelphia, 2005, pp 682-3. 

Gocke CD. Immunohistology of non-Hodgkin lymphoma.  In Diagnostic Immunohistochemistry, 2nd Ed, Dabbs DJ (editor), Churchill Livingstone Elsevier, 2006, p. 147.
 

Linfoma linfoplasmocítico 

Definição.   É uma neoplasia de linfócitos B pequenos, linfócitos plasmocitóides e plasmócitos, usualmente envolvendo a medula óssea, e, às vezes, linfonodos e baço. 

A distinção entre o linfoma linfoplasmocítico e outros linfomas de pequenos linfócitos B com diferenciação plasmocitóide nem sempre é nítida, especialmente com linfomas de zona do manto ou de zona marginal.  Freqüentemente cursam com altos níveis séricos de uma paraproteína, usualmente do tipo IgM, secretada pelas células neoplásicas, mas esta não é necessária para o diagnóstico. 

O linfoma linfoplasmocítico tem semelhança superficial com a leucemia linfóide crônica / linfoma linfocítico, mas distingue-se destes porque uma fração substancial das células tumorais sofre diferenciação terminal em plasmócitos.  Mais comumente, os plasmócitos neoplásicos secretam IgM monoclonal, freqüentemente em quantidades suficientes para causar uma síndrome de hiperviscosidade do sangue conhecida como macroglobulinemia de Waldenström. Ao contrário do mieloma múltiplo, a síntese de cadeias leves e pesadas é geralmente equilibrada, assim, complicações derivadas da secreção de cadeias leves livres, como amiloidose e insuficiência renal, são raras. 

Sinônimos.
Rappaport: linfoma linfocítico plasmocitóide bem diferenciado. 
Kiel : imunocitoma, tipo linfoplasmocítico. 
Lukes-Collins:  linfoma plasmocítico-linfocítico.
Working formulation: linfoma linfocítico de pequenas células, plasmocitóide. 

Epidemiologia.  É uma doença rara (1,5% dos linfomas nodais), que ocorre em adultos mais velhos, com idade mediana de 63 anos e discreto predomínio masculino. 

Locais.  O tumor comumente envolve a medula óssea, linfonodos e baço. Sangue periférico também pode ser afetado. Infiltrados extranodais também podem ocorrer, inclusive pulmão, TGI e pele. Contudo, a maioria dos casos previamente diagnosticados como imunocitoma de sítios extranodais são exemplos de linfoma de zona B marginal do tipo MALT (mucosa associated lymphoid tissue) (ver). 

Clínica.  A maioria dos pacientes apresenta perda de peso, fraqueza e fadiga, estas geralmente devidas à anemia por infiltração da medula óssea. Cerca de metade têm linfadenomegalia, esplenomegalia e hepatomegalia. A anemia pode ser exacerbada por hemólise autoimune (cerca de 10%), causada por crioaglutininas, que são anticorpos IgM que se ligam às hemácias a temperaturas menores que 37º C. 
Devido a seu grande tamanho, IgM em concentrações altas aumenta a viscosidade do sangue em até 30% dos casos, dando origem à síndrome de hiperviscosidade com os seguintes componentes: 

• a) Distúrbios visuais, devidos à distensão e tortuosidade das veias da retina, levando a hemorragias e exsudatos retinianos. 
• b) Problemas neurológicos, como cefaléia, tonturas, surdez e diminuição do nível de consciência, devido ao fluxo lento do sangue no SNC. 
• c) Hemorragias relacionadas à formação de complexos entre as macroglobulinas e fatores da coagulação e plaquetas. 
• d) Crioglobulinemia – devida à precipitação das macroglobulinas em temperaturas baixas, produzindo fenômeno de Raynaud e urticária ao frio. 

Alguns pacientes apresentam neuropatias, que podem resultar 

• de reatividade da paraproteína com antígenos da mielina
• da crioglobulinemia
• de deposição da paraproteína nos nervos. 

Depósitos de IgM podem ocorrer na pele ou no trato gastrointestinal, onde podem causar diarréia. 

Coagulopatias podem ser causadas pela ligação de paraproteínas do tipo IgM a fatores da coagulação, plaquetas ou fibrina. 

Contudo, paraproteínas do tipo IgM não são por si sós diagnósticas de linfoma linfoplasmocítico ou de macroglobulinemia de Waldenström, pois podem ocorrer em pacientes com outras neoplasias linfóides ou sem uma neoplasia associada. Uma minoria de pacientes inaugura o quadro com um distúrbio relacionado a IgM, como crioglobulinemia ou gamopatia monoclonal IgM, e só mais tarde desenvolvem um linfoma linfoplasmocítico. 

Morfologia. 

Medula óssea. – infiltrado nodular, difuso ou intersticial por pequenos linfócitos, com números variáveis de plasmócitos e linfócitos plasmocitóides (formas intermediárias entre linfócitos e plasmócitos). A proporção entre estas células varia e alguns tumores contêm uma população de células maiores, com cromatina vesicular e nucléolos proeminentes. Inclusões PAS-positivas contendo imunoglobulinas são freqüentes no citoplasma (corpúsculos de Russell) ou no núcleo (por invaginação da membrana nuclear, chamados corpos de Dutcher) das células plasmocitóides. Pode haver agregados paratrabeculares e aumento reacional da população de mastócitos. 
Massas tumorais com erosão óssea, características do mieloma múltiplo, estão ausentes. 

Linfonodos e outros tecidos.
Além do envolvimento quase invariável da medula óssea, o tumor freqüentemente dissemina-se a linfonodos, baço e fígado. Linfonodos mostram preservação da arquitetura e uma proliferação monótona de pequenos linfócitos, plasmócitos e linfócitos plasmocitóides. Pode haver deposição de amilóide ou de outras imunoglobulinas.  Linfócitos neoplásicos expressam marcadores B como CD20, e são negativos CD5 e CD10.  Plasmócitos são CD138 positivos e secretam a imunoglobulina monoclonal. 

Prognóstico.  O linfoma linfoplasmocítico é uma doença progressiva e incurável.  O curso clínico é tipicamente indolente, com sobrevida mediana de 5 a 10 anos. Como a maior parte das IgM produzidas ficam no interior dos vasos, sintomas causados pelos altos níveis destas macroglobulinas, como hiperviscosidade e hemólise, podem ser aliviados por plasmaférese.  Transformação em linfoma difuso de grandes células B ocorre numa pequena proporção de casos e tem mau prognóstico. 
 

Fontes. 

Aster JC.  Diseases of white blood cells, lymph nodes, spleen and thymus.  In Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, 7th Ed,  Kumar V, Abbas AK, Fausto N (editors).  Elsevier Saunders, Philadelphia, 2005.  pp 681-2. 

Swerdlow SH et al. Lymphoplasmacytic lymphoma. In WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues.  4th Ed,  Swerdlow SH et al. (editors).  International Agency for Research on Cancer, Lyon, 2008. pp 194-5.