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Tumor teratóide rabdóide atípico. 1. Macro, HE

Fem. 7 m 3 d O interesse deste caso foi sua definição como tumor teratóide / rabdóide atípico (ATRT) pela reação imunohistoquímica para o produto do gene INI-1, cuja negatividade nas células tumorais é condição sine qua non e suficiente para o diagnóstico da entidade (ver texto). Vale notar que o aspecto em HE não lembrava um ATRT pela completa ausência de células rabdóides, encontradas em outro exemplo, e em um tumor rabdóide maligno do rim com metástase cerebral. Na literatura é reconhecido que embora o encontro de células rabdóides seja muito freqüente, não é indispensável para o diagnóstico, sendo este confirmado ou descartado pela reação para INI-1. A suspeita de que se tratasse de um ATRT surgiu pela tenra idade da paciente (7 meses), e pela expressão de antígenos de diferentes linhagens celulares (glial, neuronal, epitelial, mesenquimal). Para mais sobre tumores com deficiência de INI-1 ou SMARCB-1, ver textos (1) (2).

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Clique para TC, RM, HE, IH - GFAP, VIM, EMA, AE1AE3, 1A4, SNF, NF, INI-1, CD34, Ki67, texto

Espécime cirúrgico. Tecido neoplásico branco amarelado, com áreas avermelhadas, muito hidratado e amolecido. A área documentada parece corresponder a face interior de um cisto. Foto macro por gentileza do Sr. Irineu Mantovanelli Neto, macroscopista do Centro Infantil Boldrini, Campinas, SP.

Destaques da microscopia.

HE. Caráter primitivo, com coexistência de áreas altamente e pouco celulares	Aspecto indiferenciado lembra meduloblastoma e outros PNETs. Ausência completa de células rabdóides	Áreas com diferenciação astrocitária


Áreas com aspecto de oligodendroglioma	Proliferação vascular, trombose, necrose	Mitoses, na maioria típicas


GFAP. Positivo em células neoplásicas com diferenciação astrocitária incipiente.	GFAP. Diferenciação astrocitária avançada.	GFAP. Relação entre astrócitos tumorais e vasos


VIM. Positividade citoplasmática na maioria das células neoplásicas	EMA. Positividade citoplasmática focal (indicando diferenciação epitelial)	AE1AE3. Positividade citoplasmática focal (indicando diferenciação epitelial)


1A4. Positividade citoplasmática focal (indicando diferenciação para músculo liso)	SNF. Positividade intersticial entre as células tumorais (indicando diferenciação neuronal)	SNF. Positividade citoplasmática focal em células tumorais isoladas


NF. Positividade em raízes infiltradas na leptomeninge, negativo nas células tumorais	NF. Positividade em axônios centrais divulsionados pelo tumor	INI-1. Positividade nuclear em células do hospedeiro (epêndima do IV ventrículo), negativo nas células tumorais


INI-1. Positividade nuclear em células do hospedeiro (endotélio vascular), negativo nas células neoplásicas	CD34. Positivo em vasos, negativo no tumor.	Ki-67. Positividade em até 60% dos núcleos das células neoplásicas.

Aspecto geral. Neoplasia indiferenciada que associa áreas altamente celulares lembrando um tumor neuroectodérmico primitivo, e outras menos celulares e de textura mais frouxa, semelhantes a um astrocitoma ou oligodendroglioma de baixo grau. Em certas regiões observavam-se nódulos claros reminiscentes da arquitetura dos meduloblastomas desmoplásicos. As áreas mais e menos densas alternam-se irregularmente nos vários fragmentos examinados. Há proliferação vascular focal com formação de pseudoglomérulos, trombose e áreas de necrose coagulativa. Em nenhum local, ou com nenhuma reação imunohistoquímica, foram observadas células rabdóides, ao contrário de outro exemplo de ATRT ou de um tumor rabdóide maligno do rim com metástase cerebral.

Áreas densamente celulares. Lembram um tumor neuroectodérmico primitivo (PNET). Figuras de apoptose são encontradiças.

Áreas mais frouxas lembrando um glioma de baixo grau. Estas podiam assemelhar-se a um astrocitoma fibrilar ou protoplasmático, ou a um oligodendroglioma.

Trombose, necrose, proliferação endotelial. Como encontradas em gliomas de alto grau histológico.

Mitoses. Na maioria, típicas.

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Tumor teratóide / rabdóide atípico.

Genética. Gene SMARCB1 = INI1 (integrase inactivator -1), BAF47 (BRM ou BRG1 associated factors subunit of 47 kDa). Subunidade central de um complexo remodelador de cromatina dependente de ATPase composto de várias subunidades. Tem feições de um gene supressor tumoral, com papel chave na ativação ou repressão de transcrição gênica através de remodelação de cromatina. Está localizado no cromossomo 22q11.23 e é expressado universalmente em todas células nucleadas de mamíferos. Perda da expressão reflete inativação bialélica através de mutações ou deleções que podem ocorrer sem ou com mutação de linhagem germinativa predisponente.

Diagnóstico histológico. Demonstração por imunohistoquímica da ausência de reação para INI-1 é fundamental para o diagnóstico. Controle interno está sempre presente na forma de células do sangue, inflamatórias ou endoteliais. A maioria dos tumores rabdóides, seja do rim ou o ATRT, mostram imunoperfil polifenotípico com expressão de marcadores neurais, epiteliais e mesenquimais. Quase todos expressam vimentina, a maioria expressa EMA e citoqueratinas de amplo espectro de pesos moleculares. Há expressão variável de NSE, SNF, GFAP e actina de músculo liso (1A4). Desmina e CD34 só raramente são expressadas. Cerca de metade dão positividade padrão membrana para CD99, levantando a dificuldade diagnóstica com sarcoma de Ewing.

Outros tumores com perda de INI-1 além do ATRT. São tumores de crianças muito jovens, e na maioria seguem curso rápido ao êxito letal. Morfologicamente, a maioria, mas não todos, contêm uma população de células ‘rabdóides’.

Tumor prototípico – tumor rabdóide maligno, primeiro descrito no rim, mas que ocorre também em tecidos moles e vísceras.
Outros – tumor neuroepitelial cribriforme, carcinoma medular renal, sarcoma epitelióide.
Tumores com perda variável de expressão de INI-1 – subgrupos do tumor maligno de baínha de nervos periféricos (MPNST) epitelióide, schwannomas originados em schwannomatose, subgrupos de cordomas, carcinomas mioepiteliais, carcinomas sinonasais, sarcoma sinovial.

Ocorrência familial – síndrome da predisposição a tumores rabdóides (RTPS). RTPS tipo 1 (>98% dos casos) envolve mutações constitucionais do gene SMARCB1. RTPS tipo 2 (<2% dos casos) envolve mutações constitucionais do gene SMARCA4. Desenvolvimento de tumores ocorreria após um ‘second hit’ envolvendo o outro alelo. Pacientes com tumores do espectro devem ser avaliados para mutações do gene na linhagem germinativa, assim como nos pais, para eventual aconselhamento genético.

Tumores rabdóides do SNC.

São por convenção chamados de tumor teratóide/rabdóide atípico, refletindo a percepção inicial que esses tumores podem ter áreas de diferenciação mesenquimal e focos ‘teratóides’ epiteliais.
São raros, <2% dos tumores cerebrais pediátricos (idade mediana 1,4 anos), ocorrem em proporções semelhantes nos andares supra e infratentorial e 7% na medula espinal.
Prognóstico muito desfavorável, sobrevida mediana 9 meses após o diagnóstico.
Apesar do componente clássico de células rabdóides, essas não são obrigatórias, sendo o tumor composto em grande parte ou completamente de células indiferenciadas de tamanho médio sem feições rabdóides. Levanta hipótese de meduloblastoma ou PNET. Em tecidos moles lembra sarcoma de Ewing ou sarcoma indiferenciado. Pode haver áreas de pequenas células azuis.
Como nos tumores cerebrais a histologia indiferenciada não rabdóide é relativamente comum, a pesquisa de INI-1 por imunohistoquímica é mandatória para afastar estes diagnósticos diferenciais. Também, o encontro de células fusiformes e estruturas epiteliais organizadas são relativamente raras, embora enfatizadas na literatura mais antiga. Isso levanta dúvida sobre a conveniência de continuar o uso do termo ‘teratóide’. A coexpressão de EMA (antígeno epitelial de membrana) e SMA (actina de músculo liso) é relativamente específica para ATRT.
Morfologia ‘rabdóide’ não relacionada a perda de INI-1 pode ser encontrada focalmente em carcinomas, sarcomas, melanomas, tumores gliais e meníngeos (meningioma rabdóide, OMS grau III).

Literatura e histórico.

Referência principal. Pawel BR. SMARCB1-deficient Tumors of Childhood: A Practical Guide. Pediatr Dev Pathol. 2018 Jan-Feb;21(1):6-28.

Primeira descrição de tumores rabdóides em 1978.
Beckwith JB, Palmer NF. Histopathology and prognosis of Wilms tumors: results from the First National Wilms’ Tumor Study. Cancer. 1978;41:1937–1948.

Primeiro estudo ultraestrutural dos tumores rabdóides do rim.
Haas JE, Palmer NF, Weinberg AG, Beckwith JB. Ultrastructure of malignant rhabdoid tumor of the kidney. A distinctive renal tumor of children. Hum Pathol. 1981;12:646–657.

Caracterização dos tumores teratóides/rabdóides atípicos do sistema nervoso central.
Rorke LB, Packer R, Biegel J. Central nervous system atypical teratoid/rhabdoid tumors of infancy and childhood.
J Neurooncol. 1995;24:21–28.

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Agradecimentos. Caso do Centro Infantil Boldrini, Campinas, SP. Preparações histopatológicas e imunohistoquímicas pelos membros do Laboratório de Patologia do Centro Boldrini - Aparecido Paulo de Moraes, Irineu Mantovanelli Neto e Adriana Worschech.

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Para mais imagens deste caso:	TC, RM	HE, texto	IH : GFAP, VIM, EMA , AE1AE3, 1A4	IH : SNF, NF, INI-1, CD34, Ki67
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