Corte axial pelo rombencéfalo atingindo a porção superior dos hemisférios cerebelares, com núcleo denteado, pedúnculo cerebelar médio e ponte. Há aumento de volume do hemisfério cerebelar esquerdo (à direita na foto), onde as folhas estão espessadas. A lesão causa discreto desvio do vermis e distorção do IV ventrículo. 

atingindo o centro branco medular do cerebelo, após remoção do tronco cerebral.  Caráter espessado 'hipertrófico' e distorcido das folhas no hemisfério afetado (anatomicamente o esquerdo, aparece à direita na foto).  Embaixo, detalhe das folhas  anômalas. 

O córtex normal à esquerda faz transição mais ou menos abrupta para o anômalo à direita. O primeiro sinal de anormalidade é o aparecimento gradual de uma camada de fibras mielínicas no meio da camada molecular. Esta rapidamente se expande para tomar toda a camada molecular. As células granulosas normais são substituídas pelas anormais, maiores, e as células de Purkinje desaparecem. 

Camadas molecular (com poucos núcleos) em cima, granulosa com abundantes núcleos embaixo. As células volumosas entre ambas são células de Purkinje. Para córtex cerebelar  normal em LFB-Nissl, clique. 

para área com Lhermitte-Duclos. No meio da camada molecular aparecem axônios mielínicos, normalmente aí inexistentes. Outras camadas estão normais. 

para Lhermitte-Duclos. As fibras mielínicas na camada molecular se adensam e vão ocupando extensão cada vez maior da camada molecular. 

 As fibras mielínicas anômalas da camada molecular têm direção radial, perpendicular à leptomeninge (em cima). As células granulosas normais (algumas ainda visíveis embaixo logo acima da substância branca) são substituídas por neurônios maiores. Células de Purkinje desaparecem (duas ainda visíveis à esquerda). 

Transição completou-se. No sítio da camada molecular acima, densas fibras mielínicas em sentido horizontal. Embaixo, no local da camada granulosa, população anômala de neurônios grandes e espaçados. Células de Purkinje ausentes. 

Aqui temos o córtex cerebelar em plena área alterada. A anomalia mais evidente neste aumento é a espessa faixa de fibras mielínicas, tanto horizontais como radiais (em azul escuro) que tomou a camada molecular. Em comparação, a substância branca da folha aparece tenuemente em azul pálido. Isto deu origem ao termo 'córtex cerebelar invertido', ou seja, com a 'substância branca' próxima da leptomeninge. Observam-se também pequenos vacúolos na 
camada molecular anômala. 

de córtex cerebelar com Lhermitte-Duclos, mostrando a camada molecular densamente povoada por axônios mielínicos, chegando a assemelhar-se à substância branca normal. Daí o termo 'córtex cerebelar invertido'.   LFB-Nissl.

Para comparações com córtex cerebelar normal, ver caso acima. 

mostrando neurônios bem mais volumosos e proeminentes que os normalmente presentes nesta camada. LFB-Nissl.

Neurônios volumosos, de citoplasma globoso, núcleo vesiculoso e nucléolo evidente, em forte contraste com os neurônios granulosos normais, que são os menores neurônios do sistema nervoso central humano, lembrando linfócitos. LFB-Nissl.

Aqui, os axônios mielínicos são menos evidentes que nas técnicas especiais acima, mas a coloração é mais favorável para observar as calcificações na camada molecular, que aparecem como corpúsculos roxos escuros quase negros.  Calcificações são uma das feições comuns na doença de Lhermitte-Duclos. 

Neurônios 'hipertróficos', como já denotado nas colorações especiais, acima. 

Caso observado na Unicamp em 1997.  Tomografia computadorizada com contraste, mostrando área hipodensa no hemisfério cerebelar direito, com aspecto estriado (alternando camadas mais e menos atenuantes), com deformação do IV ventrículo secundária a aumento de volume do hemisfério cerebelar. Esta foi suficiente para causar hidrocefalia supratentorial (dilatação simétrica dos cornos inferiores dos ventrículos laterais). 

da biópsia do material extirpado do cerebelo, corado por HE.  Mostra duas folhas cerebelares vizinhas, com leptomeninge entre elas (vasos). As camadas moleculares, mais próximas à meninge têm aspecto frouxo e vacuolado. As áreas mais periféricas (na foto) correspondem às camadas granulosas. Detalhes abaixo. 

Mostra os axônios mielínicos que povoam a camada molecular (pontos roxos) e numerosos vacúolos claros entre eles. 

Mostra os neurônios aberrantes, volumosos, com citoplasma em quantidade variável. Os maiores têm contorno globoso, limites nítidos, com núcleo vesiculoso e nucléolo evidente. Abaixo, outros detalhes, demonstrando coexistência entre neurônios granulosos normais (pequenos) e os aberrantes volumosos. 

Arquitetura habitual, com leptomeninge,  camadas molecular, de células de Purkinje e  granulosa, e substância branca da esquerda para a direita. 

mostrando craniectomia occipital direita, e normalização do IV ventrículo e cornos inferiores dos ventrículos laterais.

Definição. Doença autossômica dominante, caracterizada por múltiplos hamartomas envolvendo tecidos derivados dos 3 folhetos germinativos. Implica em alto risco de cânceres de mama, endométrio e tiróide (exceto carcinoma medular). O hamartoma clássico e patognomônico é o triquilemoma.  A doença de Lhermitte-Duclos ou gangliocitoma displásico do cerebelo, de início na idade adulta, também é considerada patognomônica.  A síndrome é causada por mutações na linhagem germinativa do gene PTEN (Phosphatase and TENsin homologue deleted on chromosome ten). Doença de Lhermitte-Duclos de início na idade adulta é altamente preditivo de mutações germinativas no gene PTEN, mesmo sem outras feições clínicas ou história familial. 

Histórico. Também chamada síndrome dos hamartomas múltiplos, a doença foi originalmente descrita na família da paciente Rachel Cowden em 1963 por Lloyd e Dennis. 

A incidência de doença de Cowden é estimada em 1 / 250.000. A maioria dos casos parece ser esporádica. A doença de Lhermitte-Duclos também é rara, mas sua incidência é desconhecida. 

Doença de Lhermitte-Duclos.

A doença de Lhermitte-Duclos apresenta-se como uma massa cerebelar composta de células ganglionares displásicas. Não é claro se é hamartomatosa ou neoplásica. No último caso, corresponderia ao grau I da OMS. 

A entidade foi descrita em 1920 independentemente por Lhermitte e Duclos na França e por Spiegel na Alemanha. Termos empregados desde então incluem hipertrofia das células granulosas do cerebelo, hipertrofia difusa do córtex cerebelar, gangliomatose do cerebelo. Cerca de 100 casos foram relatados na literatura. A associação com doença de Cowden, porém, foi descoberta bem mais recentemente.  Cerca da metade dos casos de doença de Lhermitte-Duclos são  associados à  síndrome de Cowden, que é uma constelação de múltiplas lesões verrucosas da pele, triquilemomas da face, fibromas da mucosa oral, pólipos hamartomatosos do trato gastrointestinal e tumores benignos e malignos da tiróide e mamas. 

Incidência.  A raridade dificulta estabelecer a distribuição etária. A grande maioria dos casos é identificada em adultos, mas há relatos desde 3 anos até a oitava década.  Mutações de PTEN foram identificadas em praticamente todos casos adultos mas não nos de início infantil. Isto sugere diferenças na biologia dos dois grupos. 

Clínica.  Sintomas e sinais de hipertensão intracraniana e efeito de massa, e sinais e sintomas cerebelares, incluindo dismetria. Tempo entre início dos sintomas e a intervenção cirúrgica é em média de 40 meses.  Após o diagnóstico de doença de Lhermitte-Duclos, pacientes devem ser monitorados para outros tumores, especialmente carcinoma mamário em mulheres. Outras manifestações cerebrais incluem megalencefalia em 20 a 70 % dos casos, heterotopias de substância cinzenta, hidrocefalia, retardo mental e convulsões. 

Imagem.  Arquitetura distorcida do hemisfério cerebelar afetado, com espessamento das folhas. 

Macro. A área afetada apresenta espessamento das folhas que lembra ‘hipertrofia’ e se estende às camadas profundas. Geralmente só um hemisfério é afetado, mas há casos multifocais.

Micro. A lesão, chamada de gangliocitoma displásico, causa espessamento difuso das camadas molecular e granulosa do córtex cerebelar, preenchidas por neurônios (células ganglionares) de vários tamanhos. Estas células grandes e bizarras têm morfologia e feições imunohistoquímicas semelhantes às de células de Purkinje, daí a lesão ser às vezes referida como ‘purkinjeoma’. Uma feição importante é a preservação da arquitetura, estando as folhas aumentadas, mas não obliteradas. Comumente observa-se uma camada anômala de axônios mielínicos em arranjo paralelo na parte externa da camada molecular, cobrindo a superfície da folha hipertrófica. Células espalhadas, morfologicamente compatíveis com células granulosas são às vezes observadas em região subpial ou na camada molecular. Esta arquitetura distorcida é referida como ‘córtex cerebelar invertido’ devido ao encontro de fibras mielínicas na superfície. As células de Purkinje estão rarefeitas ou ausentes. É comum haver vasos ectásicos e calcificações. Vacúolos são às vezes observados na camada molecular ou na substância branca. 

Imunohistoquímica.  Os neurônios displásicos são positivos para sinaptofisina.  Aparentemente só uma pequena população deles deriva de células de Purkinje. Perda de PTEN pode ser demonstrada imunohistoquimicamente. Atividade proliferativa é mínima ou ausente. 

Histogênese. Não está claro se a doença de Lhermitte-Duclos é hamartomatosa ou neoplásica. As feições arquiteturais sugestivas de malformação, atividade proliferativa mínima ou ausente e caráter estável da lesão apóiam a primeira hipótese.  Há, porém, raros eventos de recidiva, ou surgimento da lesão em pacientes com ressonância normal prévia. Sugere-se que as células de origem seriam os neurônios granulosos, e uma combinação de migração aberrante e hipertrofia destas células originaria as lesões. 

Genética.  A síndrome de Cowden é uma doença autossômica dominante com penetrância relacionada à idade e expressão variável. PTEN no cromossomo 10q23 é o gene que confere susceptibilidade à doença. Codifica uma fosfatase de dupla especificidade, que pode desfosforilar tanto substratos proteicos como lipídicos e tem papel no controle do ciclo celular. 

Fontes : 

• Eberhart CG, Wiestler OD, Eng C. Cowden disease and dysplastic gangliocytoma of the cerebellum / Lhermitte-Duclos disease.   In  WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System. 4th Ed.  Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, Cavenee WK (eds).  International Agency for Research on Cancer, Lyon, 2007.  pp. 226-8. 
• Smith TW, Folkerth RD, Poirier J, Louis DN.  Tumors of the Nervous System.  Chapter 2 in Gray F, DeGirolami U, Poirier J.  Escourolle & Poirier Manual of Basic Neuropathology.  4th Ed. Butterworth Heinemann,  Philadelphia, 2004.  pp. 36-7.