FOLÍCULOS  LINFÓIDES

            Os folículos linfóides primários (isto é, não ativados, sem centro germinativo) distribuem-se pelos órgãos linfóides periféricos. São observados na zona cortical dos linfonodos, nas placas de Peyer da submucosa do trato gastrointestinal, na polpa branca do baço e no anel de Waldeyer que circunda a faringe e inclui as amígdalas palatinas e faríngea.  Os folículos linfóides primários são constituídos por células B em repouso, células B recirculantes e células B de memória. Na porção central do folículo há uma trama de células reticulares dendríticas foliculares, ditas dendríticas em função dos muitos prolongamentos citoplasmáticos, que servem para apresentação de antígenos. 

            Os folículos secundários, isto é, que estão ativados e apresentam centro germinativo, surgem por estimulação antigênica. A formação do centro germinativo desloca as células originais do folículo primário para a periferia, que passam então a constituir a zona do manto do folículo secundário. O centro germinativo se subdivide em uma porção escura, formada principalmente por centroblastos e voltada para o centro do linfonodo; e uma porção clara, constituída sobretudo por centrocitos, voltada para a periferia (cápsula) do linfonodo. Na porção clara estão a maior parte dos linfócitos T foliculares (na maioria de fenótipo CD4, ou seja, auxiliares) e os macrófagos de corpos tingíveis, que fagocitam restos de células que sofreram apoptose. 

 

ESQUEMA  SIMPLIFICADO  DA  PRODUÇÃO  DE 
CÉLULAS  B  EFETORAS  E  DE  MEMÓRIA  EM  UM  LINFONODO. 

            No esquema acima há duas elípses. A de baixo representa a zona paracortical, T dependente, isto é, a parte da camada cortical que fica entre os folículos linfóides. A elípse de cima representa um folículo linfóide, região B dependente. 

            Os linfócitos B ditos virgens, ingênuos ou naïve, provenientes de células precursoras na medula óssea, vêm pela circulação sangüínea e, inicialmente, penetram na zona paracortical ou T através das vênulas de endotélio alto também ditas vênulas pós-capilares (1 no esquema). Uma vez atravessada a camada endotelial, têm contato com as células reticulares interdigitantes (2 no esquema) que circundam estas vênulas. Estas células reticulares funcionam como apresentadoras de antígenos. Ao contactar os antígenos apresentados, e na dependência do grau de afinidade de seus receptores de membrana com os ditos antígenos, as células B serão selecionadas e podem ter quatro destinos:

1) Podem ser excluídas, sofrendo apoptose.  Chama-se isto fenômeno de exclusão folicular. 2) Podem retornar ao pool de recirculação, isto é, voltar à corrente sanguínea. 
3) Se seus receptores exibirem boa combinação com o antígeno, vão sofrer ativação, auxiliadas por uma célula T. A partir daí sofrem  transformação em blastos B ativados e penetram no centro germinativo, onde ocorrerá o "refinamento" da célula B. Desta forma serão produzidas células com capacidade de sintetizar anticorpos com afinidade ainda maior com o antígeno em questão (ver abaixo). 
4) Há ainda uma quarta possibilidade: se a célula B que entra na zona paracortical já for uma célula de memória, esta é ativada ao contato com o antígeno e, mediante atuação de células T, sofre maturação em plasmócitos. Neste caso, passa antes pela fase de imunoblasto, uma célula B imatura cuja característica morfológica é o núcleo grande com cromatina frouxa e proeminente nucléolo central. 

            O centro germinativo é polarizado. Tem uma zona mais escura, voltada para a zona paracortical e para o centro do linfonodo, e uma mais clara voltada para a periferia. Isto é mais verdadeiro na fase inicial da ativação do centro  germinativo. Posteriormente, a tendência é de haver só a zona clara. O CG é circundado por uma zona escura de pequenos linfócitos, chamada zona do manto e por outra mais fina, a zona marginal. As duas zonas têm tipos diferentes de células. Ambas são zonas de passagem, tanto de células que entram (virgens) como de células que saem (linfócitos B de memória) do centro germinativo, e ainda contêm células residentes provisórias.  A zona marginal é mais pronunciada na polpa branca do baço e nos linfonodos mesentéricos.  Dela derivam certos linfomas ditos da zona marginal, como os linfomas MALT e o linfoma esplênico (ambos indolentes, ver Linfomas). 

            Ao penetrar inicialmente na zona escura do CG, o blasto B ativado se transforma em centroblasto, uma célula B cuja característica morfológica é o núcleo grande com cromatina frouxa e nucléolos pequenos e múltiplos, geralmente cerca de três e situados próximos à membrana nuclear. Os centroblastos estão em contato com as células reticulares dendríticas do centro germinativo, que são células apresentadoras de antígenos (número 4 no esquema). Os centroblastos vão então se multiplicando ativamente por mitose e sofrendo pequenas mutações que dão às células filhas a propriedade de produzir anticorpos levemente diferentes dos da célula mãe. Chama-se a isto hipermutação somática. Trata-se de mutações pontuais na região variável dos genes das imunoglobulinas, o que permite gerar a diversidade dos anticorpos. Os anticorpos são expostos na membrana celular da célula B, permitindo contato com o antígeno apresentado pelas célula reticulares dendríticas.  Aqueles centroblastos que produzem anticorpos de pouca afinidade, ou que reagem com antígenos self (autoreativos) são excluídos por apoptose. Seus restos são fagocitados por macrófagos do centro germinativo, ditos macrófagos de corpos tingíveis  (número 3 no esquema), dando o chamado 'aspecto em céu estrelado'.  Os 'corpos tingíveis' correspondem aos corpos apoptóticos ou restos nucleares das células que sofreram apoptose. 

            Por outro lado, os centroblastos que produzem anticorpos de melhor afinidade serão selecionados para continuar proliferando (seleção clonal).  O processo de refinamento continua na zona clara do CG, onde os centroblastos se transformam em centrocitos. Estas células B têm núcleos de cromatina mais condensada e contorno amassado lembrando uva passa. Não apresentam nucléolos evidentes. Os centrocitos já estão fora do ciclo celular, isto é, na fase G0. Contudo podem reativar-se  e voltar a se dividir.  Na zona clara há maior concentração de células T CD4, de grande importantância na seleção clonal.  No fim do processo, a maior parte das células de alta afinidade com o antígeno apresentarão maturação para células B de memória.  Estas passam à linfa e retornam à circulação sanguínea através do ducto torácico.  Uma parcela menor sofrerá transformação em plasmócitos (células B efetoras), passando pelo estágio intermediário de imunoblasto, já comentado na zona paracortical. A produção de plasmócitos é maior na zona medular do linfonodo.  Os imunoblastos migram para os cordões medulares com esta finalidade.