Os triglicérides são largamente utilizados pelo organismo como reserva de energia, devido à sua alta concentração de calorias e mínimo grau de hidratação. 

GORDURAS NEUTRAS INGERIDAS NA DIETA SÃO ENVIADAS AO TECIDO ADIPOSO DIRETAMENTE.

Os triglicérides (gorduras neutras) ingeridos na dieta são 'empacotados' pelas células da mucosa intestinal em partículas de lipoproteína chamadas quilomícrons.  (Para  uma breve revisão sobre o que são e quais as categorias de lipoproteínas, clique aqui.)  Os quilomícrons vão pelo sangue diretamente ao tecido adiposo, onde sofrem ação da enzima lipase lipoproteínica, presente nos capilares. A lipase cinde os triglicérides em ácidos graxos e glicerol. Os ácidos graxos são incorporados aos adipócitos e novamente esterificados com glicerol, voltando a formar triglicérides, que são então armazenados. 

AÇÚCARES E PROTEÍNAS SÃO TRANSFORMADOS EM LÍPIDES NO FÍGADO, E DAÍ ENVIADOS AO TECIDO ADIPOSO 

Os açúcares e proteínas, quando ingeridos em excesso, são também transformados em lípides no fígado através de várias vias metabólicas. Neste caso, os triglicérides sintetizados pelos hepatócitos são 'empacotados' em partículas de lipoproteína chamadas VLDL (very low density lipoproteins). São menores e mais densas que os quilomícrons. Seu destino, pela via circulatória, também é o tecido adiposo, onde sofrem ação da mesma enzima lipase lipoproteínica. 

Para sintetizar VLDL os hepatócitos necessitam de duas matérias primas básicas:  fosfolípides e proteínas. Os fosfolípides,  formando uma monocamada, constituem a membrana externa da partícula, que faz interface com o meio aquoso do plasma. A cauda hidrófoba dos fosfolípides fica voltada para dentro da partícula de VLDL, onde estão os triglicérides; a cabeça hidrófila fica fora.   Além disso, são necessárias várias proteínas, ditas apoproteínas, que ficam embutidas na face externa da lipoproteína, para endereçar a partícula aos destinos corretos. Portanto, a falta tanto de  fosfolípides como de proteínas, como ocorre na desnutrição crônica, dificulta a síntese de VLDL, o que é um dos mecanismos básicos de esteatose, ver abaixo. 

MOBILIZAÇÃO DE LÍPIDES DO TECIDO ADIPOSO. 

Para mobilizar lípides estocados no tecido adiposo existe a enzima  lipase hormônio-sensível, assim chamada porque é regulada por dois hormônios: as catecolaminas (adrenalina e noradrenalina) que a ativam; e a insulina, que a inibe. Na falta de insulina, por exemplo no jejum, e no diabetes mellitus, a lipase hormônio sensível fica intensamente ativada, e remove abundante quantidade de triglicérides dos adipócitos. Estes são lançados no plasma na forma de ácidos graxos livres (não como triglicérides), e são captados pelos hepatócitos. No citoplasma dos hepatócitos são esterificados com glicerol, originando novamente triglicérides, ou são queimados a acetil CoA. 
 
 

Obs. O excesso de acetil CoA leva a esterificação das moléculas de acetil CoA duas a duas, dando os ácidos aceto-acético e beta hidroxi-butírico (também chamados corpos cetônicos).  No jejum prolongado e no diabetes descompensado a grande produção destes ácidos (cetose) leva a acidose metabólica.
 

A esteatose hepática não é uma doença. É uma alteração morfofisiológica dos hepatócitos que ocorre em conseqüência de diversas desordens metabólicas.  No ser humano,  é observada principalmente em:

1. Desnutricão crônica.
2. Diabetes mellitus descompensado.
3. Alcoolismo crônico.
4. Obesidade. 

Para entender como, vejamos os 

MECANISMOS BÁSICOS DA ESTEATOSE

O hepatócito normalmente sintetiza lípides e os exporta para o tecido de armazenamento, que é o tecido adiposo.  Em condições normais de boa alimentação e metabolismo não há acúmulo de triglicérides no hepatócito. A esteatose pode decorrer  de duas alterações básicas e não mutuamente exclusivas: 

a) Excesso de oferta de ácidos graxos ao fígado.   Há chegada de lípides (na forma de ácidos graxos livres) em excesso ao hepatócito, provenientes do tecido adiposo, excedendo a capacidade do hepatócito de processá-los e reexportá-los. 

Este mecanismo é observado tanto no jejum ou desnutrição como no diabetes descompensado. Ambos causam intensa mobilização de ácidos graxos no tecido adiposo. A ativação da lipase hormonio-sensível é excessiva devido principalmente à falta de insulina. Lembrar que o indivíduo que não come nada não produz insulina nenhuma e o mesmo ocorre no diabetes juvenil ou tipo 1.  A quantidade de ácidos graxos que aportam ao fígado é muito maior que a capacidade de metabolização pelos hepatócitos, ou de síntese de VLDL. Em conseqüência, há esterificação e acúmulo no citoplasma dos hepatócitos na forma de triglicérides (esteatose).

b) Deficiência na produção de lipoproteínas, basicamente do tipo VLDL.  A deficiência de produção de VLDL pelos hepatócitos dificulta a exportação de triglicérides do fígado para outros tecidos. Isto pode ocorrer por: 

1. Diminuição na síntese de proteinas. 
2. Diminuição na síntese de fosfolípides.

Na inanição há falta tanto de aminoácidos como de colina na dieta. O aminoálcool colina é indispensável para síntese de fosfolípides, porque participa da 'cabeça' polar da molécula. A colina pode ser sintetizada no organismo, mas isto exige uma reação de transmetilação envolvendo a metionina, que é um aminoácido essencial. Portanto, a falta de metionina se traduz em deficiência de colina. Como os triglicérides não podem ser empacotados em VLDL, não podem ser exportados, e acumulam no hepatócito dando esteatose.

SUBSTÂNCIAS  TÓXICAS  TAMBÉM  PODEM  CAUSAR  ESTEATOSE HEPÁTICA
Produtos tóxicos de várias naturezas podem prejudicar a síntese proteica nos hepatócitos. Um exemplo é o tetracloreto de carbono, usado na indústria de lavagem a seco. Um metabólito do CCl4 é o radical livre CCl3• que é muito reativo, atacando as membranas do retículo endoplasmático rugoso e causando dispersão dos ribossomos. Isto leva a  inibição da síntese proteica e a esteatose (pelo mecanismo visto acima).
 

POR QUÊ  O ALCOÓLATRA TEM ESTEATOSE ?

• O alcoólatra é freqüentemente um desnutrido crônico. 
• O álcool é tóxico e potencialmente lesivo aos hepatócitos. 
• O metabolismo do álcool produz acetil CoA em excesso, que acaba sendo utilizado para síntese  de ácidos graxos pelo hepatócitos e, portanto, de triglicérides.  Além disso, o metabolismo de grandes quantidades de etanol consome grande parte do NAD+ (nicotinamida adenina dinucleotídeo) que é utilizado como aceptor de elétrons no ciclo de Krebs.  Vejamos como. 

O álcool é metabolizado no fígado pela enzima álcool desidrogenase a acetaldeído. Este sofre a ação da enzima acetaldeído desidrogenase, produzindo acetil CoA. Nas duas reações, há liberação de elétrons e íons H+ que são captados (aceitos) por NAD+, formando NADH + H+. Como há muito álcool para ser metabolizado, há produção de NADH em excesso, com consumo de NAD+. Fica faltando NAD+ para aceitar elétrons no ciclo de Krebs. Com isto, o ciclo de Krebs como um todo é inibido, levando a acúmulo de acetil CoA (que é quebrado no ciclo de Krebs para dar CO2 e água). O excesso de acetil CoA (que é matéria prima para a síntese de lípides) é desviado para síntese de ácidos graxos, causando esteatose.

            A esteatose é habitualmente um processo reversível. A remoção dos fatores causais leva à mobilização da gordura acumulada e restauração do aspecto normal. Porém, a persistência prolongada da esteatose, associada a outras agressões, p. ex. alcoolismo, pode levar a uma destruição progressiva dos hepatócitos, com fibrose difusa do parênquima e perda da arquitetura funcional do fígado, chamada cirrose hepática. Na cirrose o fígado fica com superfície externa nodulosa e consistência mais firme que o normal. Ao corte, também se observam nódulos e traves de tecido fibroso denso entre eles. É a fibrose (portanto, colágeno) que dá ao fígado cirrótico sua consistência dura, às vezes quase pétrea. Os nódulos são devidos à regeneração dos hepatócitos.  Notar, porém, que só uma minoria dos alcoólatras crônicos desenvolvem cirrose. O motivo para isto é desconhecido. 

            Além do alcoolismo, a cirrose pode ter várias outras origens, sendo a principal as hepatites crônicas, pelos virus B e C. Nestes casos, a esteatose não tem papel na gênese da cirrose.  Notar também que é freqüentemente difícil, e às vezes impossível, diagnosticar a causa primária de uma cirrose, mesmo com história clínica, exames laboratoriais e exame histológico do fígado.  Cerca de 15% das cirroses são criptogênicas, isto é de origem indeterminada.  As cirroses são estudadas em detalhe em Patologia Hepática. 

            Abaixo, alguns aspectos de fígados com cirrose. À E, uma cirrose micronodular (mais freqüentemente associada ao alcoolismo crônico), no centro uma cirrose macronodular (mais freqüentemente associada a hepatites virais) e à D., superfície de corte de um fígado com cirrose irregular (macro e micronodular).  Os nódulos claros correspondem a hepatócitos em regeneração. (Clique sobre as figuras para abrir as respectivas páginas). 

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            É observado à margem de áreas de necrose ou de abscessos. O exemplo mais comum é nos infartos cerebrais   (ver lâmina A. 350). Como o tecido nervoso é muito rico em lípide, após a morte tecidual os lípides são fagocitados por células microgliais ativadas, ou por monócitos do sangue, que chegaram pelos vasos. O citoplasma destes macrófagos fica repleto de lípides, que lhes dão aspecto claro e granuloso, justificando o termo células grânulo-adiposas.  Isto é considerado, também, uma forma de esteatose (esteatose por absorção), mas que não tem fisiopatologicamente nada a ver com a esteatose hepática discutida acima. 

            Embaixo, a imagem da E. é da lâmina de infarto cerebral antigo, A. 350, e mostra células grânulo-adiposas coradas por HE.  A imagem da D. é de outro caso, em que o tecido foi congelado, cortado e os cortes corados por sudão vermelho, um corante para lípides. As células grânulo-adiposas mostram os lípides como granulações vermelhas no citoplasma.