ORIGEM  DA  BILIRRUBINA  NÃO  CONJUGADA

A maior parte da bilirrubina (80-85%) provém da degeneração de hemácias velhas (cerca de 0,8% das hemácias são destruídas diariamente). O restante provém de outras proteínas hêmicas (citocromos e mioglobina). 

No citoplasma dos macrófagos, a hemoglobina é quebrada em globina (proteína) e heme. A globina é digerida em aminoácidos que serão reutilizados. 

O heme é cindido por ação da enzima heme-oxidase. Perde o ferro e a porfirina tem seu anel tetrapirrólico aberto a nível de uma das pontes de meteno, com liberação de uma molécula de monóxido de carbono (CO). O pigmento que resulta é a biliverdina. Esta sofre ação da enzima biliverdina-redutase e passa a bilirrubina, um pigmento amarelo. 

A bilirrubina (na forma não-conjugada, ou indireta) é liberada pelas células do SRE e, sendo pouco hidrossolúvel, circula no plasma ligada à albumina. Esta variedade de bilirrubina é processada para eliminação no fígado. 
 

PAPEL  DO  FÍGADO

O fígado tem um papel central no metabolismo e excreção da bilirrubina.  A bilirrubina não conjugada é captada pelos hepatócitos, que adicionam 2 moléculas de ácido glicurônico à bilirrubina por molécula, tornando-a hidrossolúvel. Esta forma, dita conjugada ou direta, é secretada ativamente pelos hepatócitos para o interior dos canalículos biliares existentes entre eles. É a forma encontrada na bile. 

FASES DO PROCESSO

O metabolismo hepático da bilirrubina envolve 3 fases: a) captação,  b) conjugação   e  c) excreção. Esta última é o passo limitante e o mais susceptível de falha em caso de doença hepatocítica. 

Captação. A bilirrubina é removida da albumina na superfície sinusoidal dos hepatócitos por um sistema de alta capacidade. Mesmo em condições patológicas, este não é um fator limitante.  É um sistema de transporte facilitado que permite equilibrar a concentração de bilirrubina dentro e fora do hepatócito. Como a bilirrubina que entra é logo ligada a proteínas chamadas ligandinas, a concentração de bilirrubina livre no citoplasma é sempre baixa, de modo que o equilíbrio é favorável à entrada de mais bilirrubina. 

Conjugação.  Ocorre no retículo endoplásmico liso do hepatócito, catalizada pela enzima UDP-glicuronil-transferase, em 2 passos, formando primeiro monoglicuronato, depois diglicuronato, que é a forma predominante. A quantidade insuficiente desta enzima no recém-nascido causa a icterícia fisiológica do 2o ao 5o dia após o nascimento (ver abaixo).

Secreção.  É um processo de transporte ativo com consumo energético, e o passo limitante de todo o processo. Ocorre a nível da membrana do hepatócito que constitue a parede dos canalículos biliares.  Quando este processo está diminuido, a bilirrubina que continua sendo conjugada no citoplasma do hepatócito não pode ser excretada na bile e termina por passar para o sangue, um processo chamado regurgitação. Normalmente, toda bilirrubina excretada na bile está na forma conjugada. 

DESTINO FINAL DA BILIRRUBINA
No íleo e intestino grosso, os glicuronatos são removidos por enzimas bacterianas (b-glicuronidases), resultando os urobilinogênios, que são incolores. Estes são oxidados  a compostos corados, as urobilinas ou estercobilinas, que dão cor às fezes.  Parte da urobilina reabsorvida nos intestinos (ciclo enterohepático) é excretada na urina, dando-lhe cor amarela.
 

É a pigmentação da pele, mucosa e esclera ocular pela bilirrubina, em conseqüência de hiperbilirrubinemia.   A concentração de bilirrubina no soro é 0,5 a 1,0 mg%, tudo da variedade não conjugada.  A icterícia torna-se perceptível a partir de níveis de bilirrubinemia de 2 a 2,5 mg%.
 

Classificação simples das icterícias:
 

Hiperbilirrubinemia  predominantemente  não-conjugada.

A)  Por superprodução de bilirrubina

Ocorre principalmente por superprodução de bilirrubina na destruição excessiva de hemácias (hemólise).  A quantidade de bilirrubina não-conjugada excede a capacidade do fígado de removê-la. A bilirrubina total fica entre 3-5 mg %, com forte predomínio da forma não-conjugada. Porém, há cerca de 15% ou menos de forma conjugada.

O aumento da bilirrubina conjugada é explicado como uma insuficiência da secreção da mesma para os canalículos biliares que é o passo limitante do processo. Como há muita bilirrubina não conjugada para ser processada, nem toda bilirrubina conjugada que se forma é secretada para a bile. Parte reflui para o sangue a partir dos próprios hepatócitos, aumentando os níveis séricos de bilirrubina conjugada (normalmente próximos de zero).
 

B) Por decréscimo da conjugação.    O principal exemplo é a 

Quase todo RN apresenta hiperbilirrubinemia não-conjugada entre o 2o e 5o dias, que geralmente não excede 5 mg%.  O motivo é que a glicuronil-transferase (a enzima de conjugação) está ainda “imatura”. A enzima pode ser induzida pelo tratamento da mãe ou da criança com fenobarbital. A icterícia fisiológica não está presente ao nascimento porque a placenta retira a bilirrubina fetal e a transfere ao sangue materno. 

No prematuro, a icterícia fisiológica pode ser mais acentuada. 

Se há um processo hemolítico associado, p. ex. eritroblastose fetal (incompatibilidade para fator Rh), o nível de bilirribina não-conjugada pode atingir 20 mg% ou mais. Como a barreira hemoencefálica no RN a termo, e mais ainda no prematuro, é ainda imatura, a bilirrubina pode atravessá-la e passar ao tecido nervoso, onde é tóxica, causando morte de neurônios. O tecido fica impregnado de bilirrubina, tomando cor amarela. A doença recebe o nome de kernicterus (kern  em alemão significa núcleo) e causa crises convulsivas, sendo fatal ou deixando graves seqüelas. 
 
 

Fígado de RN com eritroblastose fetal, comparado com fígado normal (acima)	Kernicterus. Impregnação biliar em núcleos da ponte e bulbo

 Atualmente usa-se fototerapia para evitar o kernicterus. Consiste na forte iluminação da criança com luz branca ou azul, que leva a foto-isomerização da bilirrubina não-conjugada a formas hidrosolúveis que podem ser eliminadas na bile sem necessidade de conjugação.
 

Hiperbilirrubinemia  predominantemente  conjugada.

Ocorre em duas situações básicas:
 a) Lesão hepática difusa, como nas hepatites e cirroses.
 b) Síndromes colestáticas.

A) Icterícia hepática  (hepatites e cirroses). 

O nível de bilirrubina conjugada fica em 50 a 70% da bilirrubina total, o que é um pouco menos que em síndromes colestáticas (60-80%), mas não é possível diferenciar as duas situações por dosagem dos tipos de bilirrubina. 

Em uma hepatite por virus há lesão dos hepatócitos, envolvendo as três fases do metabolismo da bilirrubina.  A secreção é o mais atingido.  Em conseqüência, grande quantidade de bilirrubina conjugada entra no sangue. A bilirrubina não-conjugada também aumenta devido à redução da captação e da conjugação.  Ocorrem

• Ruptura de canalículos biliares, em virtude da necrose dos hepatócitos, que delimitam os canalículos. (Lembrar que cada canalículo fica entre dois hepatócitos vizinhos e não tem parede própria).
• Compressão de canalículos por hepatócitos balonizados. 
• Obstrução de ductos biliares intrahepáticos terminais (colangíolos) por células inflamatórias. 

Nas cirroses há desorganização da arquitetura do lóbulo hepático, com dificuldade na excreção de bile e compressão de ductos biliares intrahepáticos por nódulos regenerativos. 
 

Hepatite aguda viral com hepatócitos balonizados e retenção de bilirrubina (colestase)	Cirrose macronodular (tipo pós-necrótico)

B) Icterícia pós-hepática  (Síndromes colestáticas).

As principais causas são cálculos biliares a nível do canal colédoco e tumores que comprimem as vias biliares extrahepáticas, como o carcinoma da cabeça do pâncreas. 
Provocam hiperbilirrubinemia predominantemente conjugada, bilirrubinúria e fezes descoradas (acólicas). A bilirrubinemia sobe até 30 a 40 mg % e tende a estabilizar-se, provavelmente por ser compensada pela excreção renal (a bilirrubina conjugada é filtrada nos glomérulos). 
 

Calculose do colédoco causando obstrução biliar extrahepática.	Carcinoma da cabeça do pâncreas, outra causa comum de obstrução biliar extrahepática