Neupatimagem-UNICAMP

Metástase de carcinoma ductal invasivo da mama em dura-máter da fossa posterior

Abaixo, HE e imunohistoquímica da metástase em fossa posterior.
Para o aspecto histológico da neoplasia recidivada na mama (2002), clique aqui.

HE: Tumor constituído por cordões sólidos de células epiteliais malignas em meio a tecido fibroso denso (reação desmoplásica).

As células são poligonais ou arredondadas, núcleo volumoso com cromatina densa, nucléolo evidente e citoplasma amplo. Atividade mitótica intensa. Extensas áreas de necrose.

O aspecto desta metástase é muito semelhante ao da neoplasia primária.

Reação desmoplásica. Os blocos de células neoplásicas situam-se em meio a abundante tecido fibroso denso.

Atividade mitótica

Áreas de necrose

IMUNOHISTOQUÍMICA. O tumor mostrou-se positivo para antígenos epiteliais (EMA, CEA, CK7, 34ßE12, 35ßH11). Foi negativo para VIM (positiva no estroma). Quanto a antígenos com importância prognóstica, foi positivo para c-erb B2 e para receptor de estrógenos, negativo para receptor de progesterona. O antígeno sinalizador de proliferação celular, Ki-67 ou mib-1, foi positivo em alta proporção das células neoplásicas, assim também a proteína p53.

Foram negativos: CK20 (citoqueratina habitualmente positiva em tumores colorretais) e o antígeno específico GCDFP-15 (gross cystic disease fluid protein), também conhecido como brst-2 (Signet, clone D6). Este é fortemente expressado em células com características apócrinas e positivo em cerca de 60% dos carcinomas da mama.

EMA (Epithelial Membrane Antigen). O anticorpo reconhece episialina, uma sialomucina de alto peso molecular (265-400 kD) presente na superfície de vários tipos de células epiteliais, normais e neoplásicas. Entre as normais, reage fortemente com epitélio mamário e outros epitélios glandulares, mas em epitélios escamosos a coloração é focal. É positivo em carcinoma da mama.

CEA (Carcino-embryonic antigen). Reage com uma proteína altamente glicosilada de 180 kD, sintetizada durante o desenvolvimento no intestino fetal e em vários tumores. Cora a superfície celular e o citoplasma de células de adenocarcinomas coloretais. Também cora tecidos normais da mama, pulmão e fígado. Aqui, fortemente positiva nas células tumorais.

CK7. Queratina do tipo II (54 kD), de epitélios simples não queratinizados, epitélio glandular e ductal. Habitualmente positiva em adenocarcinomas, inclusive mamários.

34bE12. Anticorpo monoclonal para queratinas de alto peso molecular (tipo 1, 5, 10 e 14), habitualmente positivo em epitélio do tipo escamoso. Aqui presente só em células isoladas.

35bH11. Anticorpo monoclonal que reconhece citoqueratina humana 8, de baixo peso molecular (54 kD). Cora epitélios colunares. Aqui forte e difusamente positivo nas células tumorais.

VIM. Negativa nas células tumorais, positiva no estroma. Resultado esperado neste tipo de tumor. (Contudo, VIM é habitualmente positiva em carcinomas renais e endometriais.)

c-erb B2. Proteína transmembrana de 185 kD, que é um receptor do tipo tirosina-quinase para o fator de crescimento epidérmico (epidermal growth factor ou EGF). Positivo em 15-30% dos carcinomas ductais invasivos, praticamente todos os casos de doença de Paget e até 70 % dos carcinomas ductais in-situ. Sua positividade correlaciona-se com pior prognóstico. Positivo na membrana e citoplasma das células neoplásicas. Leitura segundo a tabela abaixo seria score +3, interpretação - positivo forte.

Leitura do resultado imunohistoquímico do c-erb B2. Dako Corporation, Hercep Test (Proceeding Manual, 3rd Ed). Glostrup Denmark, 2001.
	*Score*	*Interpretação*
Ausência de marcação ou marcação de menos que 10% das células tumorais	0	negativo
Positivo fraco em parte da membrana celular em mais que 10% das células tumorais	+1	negativo
Positivo fraco a moderado em toda a membrana em mais que 10% das células tumorais	+2	positivo fraco
Positivo forte e completamente nas membranas de mais que 10% das células tumorais	+3	positivo forte

RE (Receptor de estrógenos). Proteína localizada no núcleo. Sua presença sugere que as células neoplásicas podem ser estimuladas a crescer por estes hormônios. Por isso, tumores positivos para receptores de estrógenos podem responder a terapia hormonal, sendo considerados de melhor prognóstico. A terapia hormonal baseia-se principalmente na droga tamoxifeno, que modula para baixo os receptores estrogênicos, diminuindo o estímulo para o crescimento tumoral. Mais recentemente, inibidores da aromatase (estrógeno-sintetase) também têm sido usados. Nesta metástase, só raros núcleos mostram positividade, em contraste com o tumor no sítio original, onde a proporção de núcleos marcados é maior (ver).

RP (Receptor de progesterona). Aqui, negativo. A positividade para receptores de progesterona é um indício de que os receptores para estrógeno, se presentes, são funcionantes, pois a síntese do RP depende de ação estrogênica.

Ki-67 (mib-1). Este marcador de proliferação celular aqui é positivo em cerca de 30% dos núcleos. É uma proteína presente em todas as células que estão em ciclo de divisão celular e ausente nas células em G0, que não se dividem. A expressão do antígeno ocorre nas fases G1 tardia, S (síntese de DNA), M (mitose) e G2. Faz parte do arcabouço proteico da cromatina. Mib-1 é um anticorpo adequado para demonstração da proteína Ki-67 em cortes de parafina.

p53. O acúmulo desta proteína em núcleos, demonstrável por IH, sugere que se trate de formas mutantes e ineficientes, pois a proteína normal é logo degradada. Como a proteína p53 normal é essencial para a manutenção da integridade do genoma, a alta proporção de células com proteína mutante indica maior agressividade e pior prognóstico do tumor. Compare com o tumor original, onde o número de núcleos marcados é muito menor.

COMPARAÇÃO ENTRE A METÁSTASE E O TUMOR NA MAMA

	METÁSTASE	TUMOR NA MAMA (da recidiva local de 2002)
HE
EMA
CEA
CK7
34 ßE 12
35 ßH 11
VIM
c- erb B2
RE
RP
Ki67
p53

Comentário. Há alta concordância entre os perfis imunohistoquímicos da metástase e do tumor original. As principais diferenças estão na menor expressão de RE (receptor de estrógeno) e maior proporção de células positivas para p53 na metástase em relação ao primário. Ambas falam a favor de um comportamento mais agressivo da metástase, estudada 1 ano e 4 meses depois da mastectomia.

Agradecimentos. Ao Dr. Leandro Luiz Lopes de Freitas, médico contratado do Depto de Anatomia Patológica da FCM - UNICAMP, por orientação no estudo imunohistoquímico deste caso.