Doenças de armazenamento no SNC
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ESFINGOLIPIDOSES

     As esfingolipidoses são doenças de armazenamento em que  há acúmulo de material intracitoplasmático em vários tipos de células por deficiência de enzimas lisossômicas. Normalmente as enzimas degradam esses lípides complexos (os esfingolípides) numa seqüência de reações de hidrólise, em que o produto de uma reação é substrato da enzima seguinte.  Quando uma das enzimas falta (geralmente por um defeito autossômico recessivo), toda a cadeia é interrompida, e há acúmulo do substrato da enzima deficiente. Entre os exemplos mais comuns estão as doenças de Niemann-Pick e Gaucher, e a forma infantil da idiotia amaurótica familial, ou doença de Tay-Sachs.   Ver também 

Doença de Tay-Sachs  (Idiotia amaurótica familial infantil ou gangliosidose GM2).

            Nesta doença autossômica recessiva, a deficiência de hexosaminidase A leva a acúmulo de gangliosídeo GM2 em neurônios de todo o SNC, inclusive os da retina.  As células ficam abalonadas e vão degenerando progressivamente. Na retina, a região da mácula, que tem menor número de corpos celulares, destaca-se ao exame do fundo de olho como área mais vermelha (Sinal de Tay, ou da mácula em cereja).  A doença cursa com amaurose (cegueira) precoce e severo retardamento mental. É percebida já no primeiro ano de vida e leva à morte em 1 a 2 anos. 

Por quê a mácula fica com aspecto em cereja?

            A mácula lútea é a parte da retina onde se produz a visão de alta definição (centro do campo visual). Nesta região há apenas uma das camadas da retina, a de cones e bastonetes. As outras camadas só aparecem na periferia da mácula. Portanto, a mácula é mais fina que o resto da retina. 

            Como há acúmulo de gangliosídeos nos neurônios de todas as camadas retinianas, a retina fica espessa e mais pálida ao exame oftalmoscópico. Normalmente a cor vermelha que se vê no fundo do olho é dada pela coróide, a camada altamente vascularizada que nutre a retina. Na gangliosidose há espessamento de toda a retina, menos da mácula, onde há poucas células. Por isso, a mácula continua vermelha e contrasta com o aspecto mais pálido da periferia da retina. 

            A mácula em cereja não é patognomônica da doença de Tay-Sachs, podendo ser observada em outras doenças de armazenamento como a de Niemann-Pick (acúmulo de esfingomielina por deficiência de esfingomielinase, outra enzima lisossômica).
 

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Em microscopia óptica, o material acumulado (gangliosídeo) distende acentuadamente os corpos celulares dos neurônios, dando-lhes aspecto abalonado. O núcleo é deslocado para a periferia da célula. O gangliosídeo não se cora em HE (fica róseo bem pálido) mas cora-se com PAS devido à presença de grupos açúcar na molécula. Isto ajuda no diagnóstico histológico.

Microscopia eletrônica:  o material armazenado é composto por corpúsculos constituidos por membranas em vários arranjos. Na fig. da E. têm aspecto concêntrico, em bulbo de cebola. À D., têm arranjo paralelo, sendo chamados de 'zebra bodies'. Seja qual for a morfologia, os corpúsculos são originados em lisossomos, que não conseguem direrir o material armazenado (no caso um gangliosídeo), por falta congênita e  geneticamente determinada de uma enzima (no caso a hexosaminidase A). 



Ceroido-lipofuscinose, outro exemplo de 
doença de armazenamento no SNC.
CEROIDO-LIPOFUSCINOSES

            Até a década de 1960, as 'idiotias amauróticas' constituiam um grupo bem definido de doenças, caracterizadas clinicamente por retardamento mental e cegueira progressivas, diferindo apenas pela idade de início e rapidez do agravamento dos sinais. Assim, eram reconhecidas as formas infantil,  infantil tardia, juvenil e adulta, cada uma denominada com um epônimo (nome do autor ou autores que a descreveu). Em todas, a alteração balonizante dos neurônios, por acúmulo de material intracitoplasmático, era considerada característica. 

            Este esquema simples teve que ser abandonado com o advento da histoquímica, microscopia eletrônica e de estudos genéticos, que mostraram ser a realidade muito mais complexa. A forma infantil da idiotia amaurótica, descrita acima, foi redefinida como uma esfingolipidose (gangliosidose). 

            Já as formas infantil tardia e juvenil não apresentam acúmulo de esfingolípides, e os defeitos metabólicos ainda não estão bem definidos. O material armazenado guarda semelhança com a lipofuscina, um pigmento que se acumula com o passar da idade no citoplasma de células que não se dividem, como neurônios e fibras musculares cardíacas. Este pigmento é insolúvel nos solventes comuns de gordura como álcool e xilol, e portanto permanece no tecido após a inclusão em parafina.  (Ao contrário, os esfingolípides são removidos pela inclusão em parafina). Outra diferença, o pigmento é autofluorescente, isto é, quando examinado em luz ultravioleta sem coloração nenhuma, em um corte desparafinado, destaca-se em cor verde contra o fundo escuro. Em neurônios, o local correspondente ao núcleo fica escuro (imagem negativa) contrastando com o citoplasma. O aspecto do pigmento em microscopia eletrônica (corpúsculos eletrodensos, às vezes com vacúolo claro) é também semelhante ao da lipofuscina, e difere dos corpúsculos membranáceos vistos nas esfingolipidoses (acima).

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Atrofia cerebral na ceroido-lipofuscinose à direita, comparada com um cérebro normal de paciente da mesma idade. 
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Atrofia de giros no lobo frontal

Em corte: alargamento dos sulcos e hidrocefalia 'ex-vacuo'.

Atrofia do córtex cerebelar.

Córtex cerebelar: redução da espessura por perda de células e das fibras de mielina (estas, em azul). 
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NEURÔNIOS  DO  CÓRTEX  CEREBRAL

Córtex cerebral : neurônios têm corpúsculos de material armazenado no citoplasma, corados em azul. 

Idem, detalhe. Material incluído em plástico. Corte de 1 mícron de espessura, corado por azul de toluidina.

O material corado em azul escuro está armazenado no citoplasma do corpo celular e de axônios (por isso aparece alongado).

Idem, detalhe.   Corte corado pelo metodo do luxol fast blue, que cora mielina em azul. Além disso, corou também o produto de armazenamento.

Os pontos brilhantes são neurônios do córtex cerebral contendo lípide que fluoresce em verde na luz ultravioleta. 

Idem, detalhe.   Corte de parafina com 6 micra de espessura, examinado sem coloração diretamente em luz ultravioleta.
Idem, detalhe.  Notar imagem negativa dos núcleos, que aparecem em escuro porque o material autofluorescente está presente no citoplasma apenas. Em microscopia eletrônica, os corpúsculos intracitoplasmáticos são densos e de contorno irregular.
Vários corpúsculos têm um vacúolo mais claro delimitado por uma membrana única.   O aspecto morfológico do material armazenado é muito semelhante ao da lipofuscina.
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NEURÔNIOS  MOTORES  DO  CORNO  ANTERIOR  DA  MEDULA  ESPINAL

Neurônios motores do corno anterior da medula espinal contendo lípide (área clara no citoplasma). Método de Nissl em corte de parafina.

Neurônios motores contendo lípide (área escura no citoplasma). Coloração para lípide pelo sudão black em corte de congelação.
CÓRTEX  CEREBELAR
RETINA

Lípide no interior de dendritos de células de Purkinje toma forma de fusos ou torpedos. Corte de congelação corado por PAS.

Atrofia intensa da retina, devida ao desaparecimento das células sensitivas. destruidas pelo acúmulo de lípide.  Corte de parafina corado por HE. 
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RETINA  NORMAL  PARA  COMPARAR
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Não há peças ou lâminas de esfingolipidoses do SNC na coleção didática. Ver porém a  peça  OH-17 e  lâmina   A. 71
(baço na doença de Gaucher) 

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