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Células
NK.
Células NK (natural killer) são parte do sistema imune inato. Como as células T citotóxicas, células NK destroem células infectadas por virus induzindo-as a sofrer apoptose. Ao contrário das células T citotóxicas, porém, células NK não expressam receptores de antígenos, que permitem reconhecer proteínas virais na superfície das células infectadas. Se é assim, como é que células NK distinguem células infectadas e não infectadas ? Células NK monitoram o nível de proteínas MHC (major histocompatibility complex) classe I, que são expressadas na superfície da maioria das células de vertebrados. A presença destas proteínas em níveis altos inibe a atividade citolítica das células NK. As células NK seletivamente matam células que estão expressando estas proteínas em nível baixo, o que ocorre tanto em células infectadas por virus como em células tumorais. Muitos virus desenvolveram meios de inibir a expressão das proteínas MHC classe I na superfície das células infectadas por eles, para evitar a detecção destas células por linfócitos T citotóxicos. Como exemplos, os adenovirus e o HIV codificam proteínas que bloqueiam a transcrição dos genes MHC classe I, e outros virus têm outras estratégias e mecanismos. Contudo, ao bloquear a expressão das proteínas MHC classe I, os virus tornam-se vulneráveis às células NK, que destroem precisamente as células que não expressam estas proteínas. Esta ação das células NK é estimulada pela produção local de intérferons alfa e beta, que também aumentam a produção das proteínas MHC classe I por células não infectadas. Portanto, os virus não conseguem escapar ao mesmo tempo dos sistemas imunes inato e adaptativo. Tanto as células NK como os linfócitos T citotóxicos matam as células infectadas por virus através da indução de apoptose antes que os virus tenham chance de replicar-se. Isto é feito pela célula efetora através de ligação a receptores de superfície nas células infectadas, ou injetando nelas enzimas proteolíticas que ativam a cascata das caspases, enzimas que desencadeiam a apoptose. Não é surpreendente que, como parte de sua estratégia de sobrevivência, os virus tenham desenvolvido proteínas que atuam inibindo a apoptose, especialmente na fase inicial da infecção viral. Fonte: Alberts B et al. Molecular Biology of the Cell, 4th. Ed. Garland Science, New York, 2002. pp. 1461-2. |
Neoplasias
de células T e NK.
Neoplasias de células T maduras e células NK são relativamente incomuns (cerca de 12% dos linfomas não Hodgkin) e mostram grandes variações de incidência geográfica. São mais comuns na Ásia, e têm associações com vírus. O vírus
de Epstein-Barr é associado com linfomas extranodais de células
T e NK, e com leucemias de células NK. Também o vírus
HTLV-1 (human T-cell leukaemia virus, cuja prevalência no
Japão chega a 8-10%) está etiologicamente relacionado com
leucemia ou linfoma adulto de células T. Em Hong Kong, linfoma T/NK
do tipo nasal corresponde a 8% dos casos de linfoma, enquanto na
Europa e América do Norte é menos de 1% dos linfomas.
A classificação dos linfomas T ou NK com base na morfologia, imunofenótipo e genética é geralmente imprecisa, por isso lança-se mão de características clínicas na definição destas doenças. Linfomas de células T maduras são derivados de linfócitos T pós tímicos. Células NK (natural killer) (ver acima) são relacionadas e compartilham propriedades imunofenotípicas e funcionais com estas células T. Tipos de células T. Há duas classes principais de células T, as ab e as gd . Estas diferenças baseiam-se no receptor T. Cada receptor tem 4 cadeias sendo ou ab ou gd. Cada cadeia tem uma porção mais interna, próxima à membrana, que é constante, e uma mais externa, que é variável. As 4 cadeias estão complexadas com CD3, que tem 4 cadeias g, d e e (duas). CD3 é idêntico nos 2 subtipos de células T. As células NK não têm este receptor complexo, mas geralmente expressam a cadeia épsilon de CD3 no citoplasma, que é reconhecida por anticorpos policlonais para CD3. Células T do subtipo gama-delta são negativas para CD4 e CD8. Já as células T do subtipo alfa-beta expressam ou CD4 ou CD8. As células CD4+ ou linfócitos T-helper são mais numerosas que CD8+ e secretam citocinas. As células CD8+ são principalmente envolvidas em reações imunes do tipo citotóxico. As células CD4+ ou linfócitos T-helper são subdivididas em 2 tipos: Th1 secretam interleucina 2 (IL-2) e intérferon gama, e dão auxílio principalmente outras células T e macrófagos. Os linfócitos Th2 secretam IL-4, 5, 6 e 10 e dão auxílio a linfócitos B na produção de anticorpos. Várias das manifestações clínicas dos linfomas T estão relacionadas à secreção de citocinas pelas células neoplásicas. P. ex, a hipercalcemia que ocorre na ATLL (adult T-cell leukaemia / lymphoma) está relacionada à secreção de fatores que ativam osteoclastos. A síndrome hemofagocítica vista em linfomas T e NK também está relacionada à secreção de citocinas e quimiocinas. Células NK compatilham de funções e marcadores com as células T citotóxicas. Podem secretar CD2, CD7, CD8, CD56 e CD57 e são positivas para a cadeia épsilon de CD3. Também podem expressar proteínas citotóxicas comuns às células T, como granzima, perforina e TIA-1 (T-cell intracellular antigen). Morfologia dos linfomas T. Linfomas de células T apresentam grande diversidade morfológica e cada entidade pode mostrar amplo espectro de aparências histológicas, indo de pequenas células com mínimas atipias a grandes células anaplásicas. Também há superposição morfológica entre várias entidades. Vários dos linfomas extranodais de células T citotóxicas e células NK mostram aparências semelhantes e apresentam freqüentemente apoptose, necrose e angioinvasão. Não há especificidade entre expressão de antígenos com os subtipos de linfomas T. P. ex. CD56 é característico dos linfomas T/NK do tipo nasal, mas pode ser visto em outros linfomas T e mesmo em tumores plasmocitários. Por isso, feições clínicas têm importante papel na classificação dos tumores de células T e NK. São delineados os seguintes grupos clínicos de linfomas T: 1) leucêmicos ou disseminados, 2) nodais, 3) extranodais e 4) cutâneos. Prognóstico. Linfomas T / NK são clinicamente mais agressivos e têm prognóstico muito pior que os linfomas B ou a doença de Hodgkin. Entre os fatores para isto estão o estágio avançado quando do diagnóstico e resistência à quimioterapia. Estes tumores têm sido tratados com protocolos usados para linfomas B, principalmente porque a relativa raridade dos linfomas T ainda não permitiu estabelecimento de protocolos específicos. Linfoma extranodal NK/T do tipo nasal. Este é um linfoma predominantemente extranodal, caracterizado por amplo espectro morfológico. O infiltrado é freqüentemente angiocêntrico, com destruição vascular e necrose proeminente. A maioria dos casos parece ser linfomas de células NK, que são positivas para EBV e CD56. Já raros casos mostram um fenótipo de células T citotóxicas, que são positivas para EBV mas negativas para CD56. EBV é pesquisado por hidridização in situ para RNA codificado por EBV (EBV encoded RNA ou EBER). Fala-se em tipo nasal porque esta é a localização mais comum e prototípica, mas tumores idênticos têm sido vistos em outros órgãos extranodais, como pálato, pele, tecidos moles, TGI, testículos. Pode haver acometimento secundário de linfonodos. Sinônimos: Na classificação REAL (Revised European-American Lymphoma Classification) – linfoma T angiocêntrico; outros- reticulose maligna da linha média, granuloma letal da linha média. Clínica – Mais comum em adultos do sexo masculino. Pacientes com envolvimento nasal apresentam obstrução nasal ou epistaxe. Doença é limitada às vias aéreas superiores quando da apresentação e depois se estende a regiões vizinhas e distantes, como pele (nódulos ulcerados), TGI (perfuração) e testículos. Envolvimento da medula óssea é muito incomum. Geralmente pacientes já se apresentam em estágio avançado, e sintomas sistêmicos como febre, mal estar e perda de peso podem coexistir. Etiologia - Linfoma extranodal NK/T do tipo nasal está quase constantemente associado com EBV, independentemente da raça do paciente. Morfologia – As feições histológicas são semelhantes em todos locais envolvidos. As mucosas afetadas mostram grandes ulcerações. O infiltrado linfomatoso é difuso, mas freqüentemente angiocêntrico e angiodestrutivo. Necrose coagulativa e apoptose são muito comuns, e atribuídas a oclusão vascular pelo linfoma. As células neoplásicas variam amplamente em forma, tamanho e cromatismo, indo de pequenas a grandes e anaplásicas, geralmente misturadas, com predomínio das células de tamanho médio. Pode haver coexistência de abundantes células inflamatórias, como linfócitos, plasmócitos, histiócitos e eosinófilos. O imunofenótipo mais comum é CD2+, CD56+, negativo para CD3 na superfície celular mas positivo para CD3 cadeia épsilon no citoplasma. Positividade para EBV é considerada obrigatória para o diagnóstico, mas CD56 pode ser negativo. Se for negativo para EBV deve ser considerado linfoma T periférico inespecífico (abaixo). Embora CD56 (N-CAM) seja considerado um marcador muito útil para linfomas NK/T, não é específico e pode ser expressado em outros linfomas T periféricos, particularmente os que expressam o receptor gama-delta. Linfomas T periféricos inespecíficos. Há várias entidades já reconhecidas como tipos específicos de linfomas T, entre elas o linfoma extranodal NK/T do tipo nasal. Contudo, após separação destes casos , sobra um grande grupo de linfomas T, predominantemente nodais, mas também extranodais, correspondendo a cerca da metade dos casos de linfomas T em países ocidentais. A maioria dos pacientes são adultos, sem preferência por sexo, e a doença se inicia por envolvimento nodal. Pacientes podem apresentar-se com doença generalizada, com infiltrados no fígado, baço, medula óssea e, freqüentemente, pele. Pode haver quadro leucêmico e/ou síndromes paraneoplásicas, como eosinofilia, prurido e síndrome hemofagocítica. A morfologia é muito polimórfica como já dito para o linfoma extranodal NK/T do tipo nasal. Fontes: Jaffe ES,
Ralfkiaer E. Mature T-cell and NK-cell neoplasms: Introduction.
P 191
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