Definição.  Schwannomas são tumores benignos e encapsulados comuns de nervos periféricos e raízes nervosas, compostos exclusivamente de células de Schwann. Respondem por cerca de 8% dos tumores intracranianos e 30% dos tumores espinais primários. Há alta incidência de schwannomas em pacientes com NF2. Além disso, reconhece-se a schwannomatose, uma doença genética rara e diferente da NF2, caracterizada por múltiplos schwannomas subcutâneos. 
Schwannomas e neurofibromas correspondem histologicamente a grau I na classificação da OMS. 
Antigamente chamados de neurinomas ou neurilemomas. 

Sexo.  Não há predileção dos schwannomas por sexo, mas em tumores intracranianos há predomínio 2:1 em mulheres. O pico de incidência é da 4ª à 6ª décadas. 

Localização.  Os schwannomas mais comumente originam-se de nervos periféricos na região da cabeça e pescoço e superfície extensora das extremidades. Também originam-se de raízes de nervos cranianos ou espinais, especialmente da divisão vestibular do nervo VIII. Raízes sensitivas são preferidas, tanto no crânio como na espinha, mas podem ocorrer schwannomas em raízes motoras e em nervos autonômicos. Schwannomas viscerais são raros. 

Schwannomas intracranianos. Têm predileção por raízes sensitivas, com alta incidência no nervo VIII (estato-acústico ou vestíbulo-coclear). Schwannomas vestibulares respondem por 75 a 80% dos tumores do ângulo ponto-cerebelar. Os schwannomas do trigêmeo vêm num distante segundo lugar (5-6% dos schwannomas intracranianos), seguidos pelos ainda mais raros schwannomas do facial. Schwannomas intracerebrais (muito raros) são atribuíveis a pequenos nervos perivasculares.

A origem dos schwannomas de raízes é na transição entre sistema nervoso central e periférico, que ocorre cerca de 1-2 mm. da superfície da pia-máter, onde células de Schwann substituem os oligodendrócitos.  No caso do nervo VIII, a origem do schwannoma é na divisão vestibular, na transição entre a parte mielinizada por oligodendrócitos e aquela revestida por células de Schwann, a 8-10 mm da superfície da ponte, ao nível do poro acústico interno. 

Clínica.  Apesar do schwannoma do VIII originar-se no ramo vestibular, as manifestações iniciais são auditivas: zumbido e perda auditiva neurosensorial. Os sintomas vestibulares são tardios. Tumores maiores provocam envolvimento de outros nervos cranianos, distúrbios cerebelares e hidrocefalia obstrutiva. 

Nos schwannomas espinais, como nos intracranianos, há nítida preferência pelas raízes sensitivas. Os sintomas são dor na distribuição da raiz afetada ou fraqueza por compressão medular. 

Comportamento biológico. Schwannomas praticamente nunca se malignizam. Neurofibromas têm probabilidade muito maior de malignização que os schwannomas. O tumor maligno de bainhas de nervos periféricos (malignant peripheral nerve sheath tumor ou MPNST) é muito raro no compartimento intradural. Quando ocorre (fora do SNC), origina-se de neurofibromas (especialmente plexiformes), não de schwannomas. 

Radiologia

TC.  Sem contraste, schwannomas do VIII aparecem como massa no ângulo ponto-cerebelar. São iso- ou levemente hipodensos em relação ao cérebro adjacente. Calcificação e hemorragia são comuns. Com contraste, há impregnação acentuada, que é homogênea nos tumores pequenos e heterogênea nos maiores, por conta de degeneração cística, xantomatosa ou regiões colageneizadas do tumor. 

RM.  Massa extraaxial, separada das estruturas cerebrais vizinhas por uma orla de líquor. Dependendo do tamanho, há deslocamento e deformação do tronco, cerebelo e IVº ventrículo. O tumor preenche o conduto auditivo interno até sua porção mais distal (junto do ouvido interno) e cresce para a cisterna ponto-cerebelar, tomando aspecto de ‘sorvete na casquinha’ ou em ‘secador de cabelo’. 
Os tumores são iso- ou hipointensos em T1, iso- ou hiperintensos em T2. Focos de degeneração cística são mais comuns nas lesões maiores, e aparecem mais hipointensos em T1 e mais hiperintensos em T2 que o restante do tumor. Com contraste, há intensa impregnação das áreas viáveis, mas não das áreas císticas. Tumores maiores tendem a ter impregnação mais heterogênea que os menores. 

O diagnóstico diferencial mais importante é o meningioma do ângulo ponto-cerebelar. Este geralmente é uma lesão de base ampla, que forma um ângulo obtuso com a dura adjacente. A cauda dural é altamente sugestiva, mas não diagnóstica. Metástases podem também causar problemas de diagnóstico diferencial. 

A maioria dos schwannomas espinais são totalmente intradurais, mas alguns passam pelo foramen intervertebral e tomam forma de ampulheta. Radiologicamente, há alargamento do foramen intervertebral, análogo à expansão do conduto auditivo interno causado pelos schwannomas vestibulares. Nos tumores sacrais grandes, pode haver destruição óssea de natureza compressiva, não invasiva.  Schwannomas e neurofibromas são radiologicamente superponíveis, o diagnóstico dependendo de exame anátomo-patológico. 
O principal diagnóstico diferencial dos schwannomas espinais é o meningioma. Ao nível da cauda eqüina, o diagnóstico diferencial inclui o paraganglioma e o ependimoma mixopapilar. O tumor maligno de bainhas de nervos periféricos (malignant peripheral nerve sheath tumor ou MPNST) é raro no compartimento intradural. 
Schwannomas melanóticos podem ser hiperintensos em T1 devido ao conteúdo de melanina.

Anatomia Patológica

Schwannomas de raízes ou de nervos periféricos geralmente são lesões solitárias em adultos. Quando múltiplos, estão associados com NF2. 

Macroscopicamente, são bem delimitados, lobulados, e têm cor amarelada. Pode haver focos de cor amarela mais clara devido ao acúmulo de células xantomatosas. Cistos são mais comuns nos tumores maiores. O nervo de origem, quando ainda identificável, passa por fora do tumor e é esgarçado por este. 

Microscopicamente, schwannomas são encapsulados. 
A maioria mostra dois padrões histológicos distintos, referidos como Antoni A e Antoni B. 

No tecido Antoni A, as células são fusiformes e compactamente arranjadas. Paliçadas criadas pelo alinhamento dos núcleos alternam-se com zonas anucleadas, róseas e homogêneas ou fibrilares, os corpos de Verocay. Estes consistem de prolongamentos citoplasmáticos, membranas basais, colágeno e reticulina. 

No tecido Antoni B, as células estão frouxamente arranjadas, os prolongamentos não são orientados e os núcleos são redondos, em vez de alongados. Por vezes as células são estreladas, criando forte semelhança com um astrocitoma. Pode haver abundantes histiócitos xantomatosos. As feições imunohistoquímicas e ultraestruturais do tecido Antoni B sugerem que resulte de processos degenerativos. 

Nos chamados schwannomas anciãos há células com núcleos grandes, hipercromáticos e bizarros, mas sem qualquer significado prognóstico. Os schwannomas do VIII tipicamente mostram predomínio de tecido Antoni B, têm freqüentes agrupamentos de macrófagos xantomatosos e são pobres em corpos de Verocay. Estes costumam ser mais comuns nos tumores espinais. Reticulina é abundante e distintamente pericelular nos schwannomas. 

Vasos hialinizados são corriqueiros em schwannomas. Quando a esclerose vascular é intensa pode resultar em necrose ou hemorragia, com deposição de hemossiderina e fibrose. 

Schwannoma celular.  Têm celularidade mais alta que os schwannomas comuns, atividade mitótica variável e não contêm tecido Antoni B.  A maioria origina-se ao nível espinal, sendo raros no crânio. Não dão metástases, mas há maior índice de recidivas (em 8 de 29 casos de uma série).

Schwannoma melanótico.  Tumor macroscopicamente pigmentado, que pode simular melanoma metastático. São, contudo, bem delimitados e extramedulares como os schwannomas comuns. Reticulina pericelular é abundante como nos outros schwannomas. Schwannomas melanóticos são positivos para S-100 e HMB-45, como melanoma, mas ao contrário deste, mostram positividade pericelular para laminina e colágeno IV. 

Schwannomas plexiformes.  São schwannomas que crescem de modo multinodular ou plexiforme. A grande maioria origina-se na pele ou subcutâneo e podem ocorrer na cabeça, pescoço, tronco ou extremidades. Esses tumores estão associados a NF2, não a NF1, e também com a schwannomatose em pacientes sem NF2. 

Imunohistoquímica. 

Schwannomas são forte e uniformemente reativos para proteína S-100. O tumor maligno de bainha de nervos periféricos (TMBNP ou MPNST em inglês) é negativo ou só focalmente positivo. Lembrar que cerca de 20% dos meningiomas são S-100 positivos e a proporção chega a 85% nos meningiomas fibroblásticos. 

Muitos schwannomas são positivos para CD56 (NCAM), CD57 (Leu-7) e para laminina e colágeno IV. Estes dois não são encontrados em meningiomas. 

Meningiomas são positivos para EMA. Schwannomas podem ser, mas é infreqüente, e não exibem o padrão membrana. 

Schwannomas podem ainda expressar GFAP (cerca de metade dos casos). Isto demanda cautela no diagnóstico diferencial com gliomas, particularmente no ângulo ponto-cerebelar. 

Vimentina é positiva em todas as formas de tumores de bainhas de nervos, assim como em quase todos tumores de partes moles e, portanto, tem pouca utilidade diagnóstica. 

Microscopia  eletrônica.  As células dos schwannomas são fusiformes, com membrana basal pericelular única ou duplicada. Não há junções intercelulares especializadas, nem vesículas pinocitóticas (estas, próprias de células perineuriais). Pode haver o chamado colágeno de longo espaçamento (long spacing collagen ou corpos de Luse). 

Genética.  Há anormalidades citogenéticas em cerca de metade dos schwannomas, independente do local de origem, incluindo perda de material no cromossomo 22q, perda de um cromossomo sexual, e trissomia do cromossomo 7. 

A maioria dos schwannomas são esporádicos. Schwannomas múltiplos ocorrem em duas síndromes tumorais: a NF2 e a schwannomatose.  O achado patognomônico da NF2 é schwannoma bilateral do nervo VIII. A schwannomatose é caracterizada por schwannomas periféricos múltiplos na ausência de outros sinais da NF2. 

O gene NF2 (no cromossomo 22q) e a proteína merlina que ele codifica estão implicados na gênese de cerca de 60% dos schwannomas esporádicos. Na maioria são pequenas alterações da reading frame que resultam em proteínas truncadas inativas. A perda de expressão da merlina, demonstrada por Western blotting ou IH, parece ser universal em schwannomas, e um passo essencial na sua gênese. 

Prognóstico.  Schwannomas são benignos e só raramente se malignizam. Tendem a recidivar após remoção incompleta. Os tumores situados nos foramens espinais podem alargá-los através de remodelação óssea. Destruição do osso é rara, mas pode ocorrer nos chamados schwannomas  sacrais gigantes. 

Definição.  Neurofibromas são tumores comuns, constituídos por células de Schwann, fibroblastos e células perineuriais. Ocorrem esporadicamente como nódulos solitários não associados com nenhuma síndrome ou, menos freqüentemente, em indivíduos com NF1, como nódulos solitários, múltiplos ou numerosos. Neurofibromas múltiplos são típicos da NF1.

Formas  de  apresentação.

A apresentação mais comum do neurofibroma é como nódulo cutâneo (neurofibroma cutâneo localizado). 

Menos comumente, como uma massa circunscrita em um nervo periférico (neurofibroma intraneural localizado), ou como crescimento difuso de um tronco nervoso maior ou de vários nervos próximos (neurofibroma plexiforme). 

Ainda menos comum é envolvimento de pele e tecido subcutâneo (neurofibroma cutâneo difuso) ou comprometimento maciço dos tecidos moles de uma determinada área do corpo (gigantismo localizado ou elefantíase neuromatosa). 

Neurofibromas ocasionalmente envolvem raízes espinais, mas são praticamente desconhecidos em raízes de nervos cranianos, mesmo na NF1. 

Clínica. Os neurofibromas apresentam-se como massas indolores.  Quando múltiplos, são a principal manifestação da NF1, associados aos outros estigmas desta (manchas café com leite, sardas axilares, etc. ver NF1). 

Anatomia Patológica. 

Macroscopia.
Neurofibromas cutâneos são circunscritos e podem ser sésseis ou polipóides. Podem ser difusos, envolvendo pele e subcutâneo. Os de nervos são fusiformes. Os neurofibromas plexiformes são lesões alongadas e multinodulares, que envolvem múltiplos troncos nervosos de um plexo (podem dar aspecto 'de saco de vermes') ou múltiplos fascículos de um grande nervo, como o ciático, tomando aspecto de corda. Um paciente com neurofibromas plexiformes muito provavelmente é portador de NF1. 
Envolvimento de raízes espinais por neurofibromas é raro fora de NF1.  Na NF1 são freqüentemente múltiplos. A região mais afetada é a cervical. O tumor produz expansão das porções intra- e extradurais da raiz, freqüentemente é translúcido e brilhante, devido à matriz mucinosa. Podem ser assintomáticos

Microscopia. 
Neurofibromas e schwannomas correspondem histologicamente a grau I na classificação da OMS. O tumor é constituído por células de Schwann, fibroblastos e células perineuriais. As células tumorais são alongadas e formam feixes, mas em geral o arranjo é mais frouxo que nas áreas Antoni A dos schwannomas. Ao contrário dos schwannomas, no neurofibroma as células permeiam entre, e separam os axônios do nervo de origem.  Sua morfologia é melhor discutida comparativamente à dos schwannomas. 

Diagnóstico diferencial entre schwannomas e neurofibromas. 

Schwannomas devem ser distintos dos neurofibromas do tipo intraneural localizado. 

Os schwannomas apresentam-se como massas bem delimitadas e excêntricas em relação ao nervo de origem. Fascículos remanescentes situam-se na superfície do tumor.  São circundados por cápsula colágena e tendem a formar cistos e sofrer alteração xantomatosa.  Outras alterações comuns são a hialinização de vasos e depósitos de hemossiderina. Pleomorfismo nuclear, hialinização do tumor e diminuição da celularidade são mais comuns em tumores de longa duração (schwannomas anciãos) ou nos tumores muito grandes. 

Já os neurofibromas do tipo intraneural localizado produzem expansão simétrica fusiforme do nervo, sua cápsula é delicada, têm textura mucóide e são translúcidos ao corte. Os axônios do nervo de origem são dispersos por todo o tumor ou se concentram na sua parte central. A facilidade em identificar axônios é inversamente proporcional ao tamanho do tumor. Axônios muito dispersos podem ser de difícil identificação, particularmente em cortes transversais. Quando mielinizados, os axônios podem ser salientados por tricrômico de Masson ou luxol fast blue. Pode-se também usar IH para neurofilamento. 

Ao contrário dos schwannomas, que são formados somente por células de Schwann, os neurofibromas consistem de células de Schwann desorganizadas e dispersas, fibroblastos e células do tipo perineurial em uma matriz de fibras colágenas e substância mucóide ou mixóide (mucopolissacárides) que pode ser positiva para Alcian blue. A reatividade para proteína S-100 não é uniforme, visto que só ocorre nas células de Schwann. 

Neurofibromas originados em pequenos nervos tendem a espalhar-se difusamente aos tecidos vizinhos como a derme e tecidos moles, sem haver propriamente uma cápsula. Neurofibromas maiores freqüentemente contêm estruturas semelhantes a corpúsculos tácteis (corpúsculos de Wagner-Meissner) e podem conter células melanóticas. Ao contrário dos schwannomas, os vasos sanguíneos de neurofibromas geralmente não mostram hialinização. 

Imunohistoquímica.   Neurofibromas são variavelmente marcados por S-100. São negativos para EMA, que é positivo nos perineuriomas e em perinêurio residual. 
Tumores com padrões mistos de schwannoma e neurofibroma são conhecidos, particularmente na NF1. 

Genética.

Cerca de 2/3 dos neurofibromas são diplóides e 1/3 aneuplóides. Ainda não é claro se neurofibromas são mono- ou policlonais em virtude de sua heterogeneidade celular. Estudos recentes sugerem que neurofibromas associados a NF1 são monoclonais. Como os neurofibromas esporádicos são histologicamente idênticos aos da NF1, é possível que o mesmo seja verdadeiro para estes, mas ainda não há confirmação. 

Pacientes com NF1 têm perda de um dos alelos do gene NF1 na linhagem germinativa e há deleção ou inativação do alelo remanescente nos neurofibromas (confirmando a two-hit hypothesis, como nos retinoblastomas). Nos neurofibromas esporádicos a situação ainda não está clara. 

O gene NF1 está envolvido na gênese dos tumores malignos de bainha de nervo (MPNST).  Os neurofibromas plexiformes e de grandes troncos nervosos são os principais precursores destes tumores altamente agressivos. Transformação maligna, porém, é rara nos outros tipos de neurofibroma. 

Também conhecida como neurofibromatose de Von Recklinghausen ou periférica.  (É melhor evitar os termos periférico e central em relação às neurofibromatoses, pois tanto a NF1 tem freqüentemente lesões centrais como a NF2 pode ocasionalmente ter lesões periféricas). Cerca de 15 a 20% dos pacientes com NF1 têm manifestações envolvendo o SNC. 

Definição.  NF1 é uma doença autossômica dominante caracterizada por múltiplos neurofibromas, neurofibromas plexiformes, que podem evoluir para o tumor maligno da bainha de nervos periféricos, gliomas de nervo óptico e outros astrocitomas, lesões melânicas, como manchas café com leite, sardas axilares e inguinais e hamartomas da íris (nódulos de Lisch) e várias lesões ósseas.  O risco de desenvolver neoplasias é 4 vezes maior em um paciente com NF1 do que na população geral. 

Critérios diagnósticos:  dois ou mais dos seguintes: 

1.   6 ou + manchas café com leite com diâmetro maior que 5 mm em indivíduos pré-púberes e maior que 15 mm em indivíduos pós-púberes; 
2.   2 ou + neurofibromas de qualquer tipo ou um neurofibroma plexiforme. 
3.   sardas axilares e inguinais
4.   glioma de nervo óptico
5.   2 ou + nódulos de Lisch (hamartomas pigmentados da iris). 
6.   lesão óssea típica da doença, como displasia da pequena asa do esfenóide,  afinamento do córtex de ossos longos, com ou sem pseudoartrose. 
7.   um parente de primeiro grau com NF1. 

Incidência – 1:4000 na população geral. Cerca de metade dos casos é por novas mutações. A maioria das novas mutações ocorre na linha germinativa paterna. Há alta penetrância (quase todos pacientes portadores do gene manifestam a doença) mas a expressividade é variável. 

Tumores que acompanham a NF1. 

Neurofibromas.  Neurofibromas em pacientes de NF1 têm feições incomuns em neurofibromas esporádicos. Os mais freqüentes são os neurofibromas dérmicos e os plexiformes. 

Os neurofibromas plexiformes são praticamente patognomônicos da doença, e ocorrem em um terço dos pacientes. Na cabeça e pescoço, os neurofibromas plexiformes ocorrem mais comumente na divisão orbitária do trigêmeo (V1). Estão associados com displasia da asa do esfenóide e/ou cistos aracnóideos de fossa média. Em TC/RM aparecem como massas mal delimitadas no espaço mastigador profundo e geralmente alcançam a órbita e seio cavernoso. São isointensos ao músculo em T1 e se reforçam fortemente com contraste (ao contrário dos músculos; só musculatura extrínseca do globo ocular se impregna por contraste). Degeneração sarcomatosa de neurofibromas plexiformes, que ocorre em 5-15% dos pacientes com NF1, é rara nos outros tipos de neurofibroma.
Neurofibromas plexiformes podem desenvolver-se já no primeiro ou segundo ano de vida como um crescimento subcutâneo com margens mal definidas, e podem causar deformidades grosseiras mais tardiamente, afetando extensas áreas do corpo. 
Os MPNST que ocorrem em NF1 aparecem em idade mais precoce e podem incluir elementos rabdomioblásticos (rabdomiossarcoma) e de outros tipos, inclusive glandulares. São chamados Triton tumors e são altamente característicos da NF1. 

Gliomas – a maioria são astrocitomas pilocíticos do nervo óptico e podem progredir ao quiasma e tratos ópticos. Quando bilaterais são altamente característicos da NF1. Podem ficar estáticos por muitos anos e até regredir espontaneamente.  Astrocitomas difusos e glioblastomas também são mais freqüentes na NF1. 

Anormalidades da pigmentação (i. e., dos melanócitos). 

Manchas café com leite são freqüentemente a primeira manifestação na doença no RN. Aumentam  em número e tamanho durante a infância, mas podem ficar estáveis e regredir na idade adulta. Há um aumento da proporção de melanócitos em relação aos queratinócitos. 

Sardas axilares e inguinais ocorrem em 2/3 dos casos, com maior prevalência em adultos jovens. 

Nódulos de Lisch são pequenos hamartomas pigmentados e elevados na superfície da íris. Ocorrem praticamente em todos os adultos com NF1 e, portanto, são um critério diagnóstico muito útil 

Lesões ósseas:

• Macrocrania
• Displasia ou hipoplasia da grande asa do esfenóide, causando herniação do lobo temporal na órbita e proptose. 
• Anormalidades de coluna ocorrem em mais de 60 % dos pacientes. Alargamento de um ou mais foramens neurais é visto em mais de 60 %, geralmente pela presença de um neurofibroma naquela raiz. Neurofibromas assintomáticos intradurais extramedulares podem ocorrer em 20% dos pacientes. Tumores em ampulheta nas emergências dos nervos espinais também ocorrem em 13 a 20% dos pacientes e são histologicamente neurofibromas. Escoliose severa.  Baixa estatura. 
• Afinamento do córtex de ossos longos, principalmente da tíbia, causando curvaturas. Costelas em fita. Pseudoartrose. 
• Crescimento exagerado de um dedo ou de todo um membro. 

Lesões vasculares – displasia fibromuscular de grandes artérias, especialmente das artérias renais, causando hipertensão. 

Tumores fora do sistema nervoso – feocromocitomas, carcinóide duodenal, rabdomissarcoma e leucemia mielóide crônica na infância. 

Radiologia. 

Além dos tumores e outras lesões relacionadas acima, são descritas em RM lesões ‘hamartomatosas’não neoplásicas no parênquima cerebral. 

• São benignas e notadas em cerca de 2/3  dos pacientes, sendo mais comuns nos núcleos da base (especialmente nos globos pálidos), radiações ópticas, tronco cerebral e cerebelo. 
• Aparecem como hipersinal em T2. São também chamadas lesões brilhantes transitórias.
• Não têm efeito de massa, não se impregnam por contraste e não mostram progressão. Ocasionalmente, as lesões nos globos pálidos têm discreto efeito de massa e podem brilhar em T1. 
• A natureza anátomo-patológica destas alterações já foi variavelmente atribuída a hamartomas, heterotopias, mielinização anormal ou neurópilo frouxo. Tem-se descrito regressão espontânea das lesões. 

Em um estudo anátomo-patológico (autópsia) de 3 pacientes com NF1, com este tipo de lesão e que morreram por outras causas, DiPaolo et al (1995) observaram mielinopatia espongiforme (alteração vacuolar da mielina, ou edema intramielínico), consistindo de vacúolos com diâmetro variando entre 5 e 100 mm. Os vacúolos apareciam vazios em HE, sugerindo que contivessem apenas água, o que explicaria o hipersinal no TR longo. Contudo, a maior hidratação deveria acompanhar-se de hiposinal em T1, que não ocorre. Pelo contrário, em alguns casos nota-se hipersinal também em T1. Este comportamento poderia ser devido a microcalcificações, que já foram descritas como causa de encurtamento de T1. Depósitos de cálcio em concentrações de até 30% por peso do tecido cerebral podem produzir encurtamento do tempo de relaxação de T1 devido a um mecanismo de relaxação de superfície. 
Os vacúolos maiores pareciam derivar da confluência dos menores. Não eram acompanhados de reação inflamatória nem de desmielinização franca. A regressão espontânea destas lesões poderia indicar que o edema intramielínico é um fenômeno transitório. Os achados do trabalho foram semelhantes nos três casos estudados. 
 

Genética.

O gene NF1 está situado no braço longo do cromossomo 17 (17q12). É grande, com mais de 335 kilobases e 60 exons.  A taxa de mutação é uma das mais altas na espécie humana, e é estimada em 1:10.000 gametas por geração. 

Já foram relatadas mais de 300 mutações do gene NF1, das quais só 7% foram encontradas mais de uma vez. Não há correlações convincentes entre fenótipo e genótipo. 

O gene é transcrito em várias formas alternativas que são expressadas de forma diferente em neurônios e glia. 

A proteína resultante, chamada neurofibromina, tem duas isoformas principais, e é expressada ubiquitariamente, mas com máximas concentrações no SNC, SNP e adrenal. 

Observações em tumores esporádicos e associados com NF1 indicam que a neurofibromina funciona como um supressor tumoral. Em um neurofibroma, só a subpopulação de células de Schwann mostra perda de heterozigose no gene NF1, o que apóia a idéia que elas são as células progenitoras do tumor e as demais proliferam secundariamente. 

O termo ‘de von Recklinghausen’ não é empregado para NF2. 

Definição. NF2 é uma doença autossômica dominante caracterizada por neoplasias e lesões displásicas das células de Schwann (schwannomas e schwannose), de células meníngeas (meningiomas  e meningoangiomatose) e de células gliais (gliomas e microhamartomas gliais). Na NF2 predominam schwannomas, meningiomas e ependimomas, sendo que  schwannomas bilaterais do VIII são diagnósticos. Já neurofibromas estão associados à NF1. 

Incidência.   1:40000 nascidos (portanto, 10 x menos que a NF1). Cerca de metade dos casos são por mutações novas (= NF1). 

Critérios diagnósticos: 

1. Schwannomas vestibulares bilaterais.

2. Um parente de primeiro grau com NF2, mais

a) um schwannoma vestibular ou
b) dois dos seguintes:

 meningioma, 
 schwannoma
 glioma
 opacidade juvenil subcapsular posterior do cristalino
 calcificações cerebrais (especialmente nos plexos coróides, 
                        no córtex cerebelar e na superfície do córtex cerebral).

a) um schwannoma vestibular
b) meningiomas múltiplos
c) outro schwannoma, glioma, neurofibroma, opacidade subcapsular 
                                posterior do cristalino ou calcificações cerebrais. 

Neoplasias do SNC na NF2. 

Schwannomas.  Aparecem em idade mais precoce que os esporádicos. Muitos pacientes desenvolvem schwannomas vestibulares bilaterais na terceira década. Pode haver acometimento de nervos motores. Não há tendência a malignização. Pode haver schwannomas cutâneos, inclusive plexiformes e vários pequenos schwannomas ao longo de nervos, particularmente em raízes espinais. 

Meningiomas.  Ocorrem mais precocemente que os não relacionados à NF2, mas não têm tendência a serem malignos. 

Gliomas.  A maioria (65-75%) são ependimomas. Cerca de 80% ocorrem na medula espinal e 10% no bulbo. Astrocitomas pilocíticos e difusos ocorrem menos comumente. 

Neurofibromas não são habitualmente associados à NF2, mas podem ocorrer. 
Schwannose é uma proliferação de células de Schwann sem formação de tumor. São mais freqüentes na zona de entrada das raízes dorsais. 

Hamartias gliais ou microhamartomas do córtex cerebral. São clusters de células com aspecto de astrócitos fibrilares ou gemistocíticos, que se marcam fortemente por S-100 mas só focalmente por GFAP. Não são associadas com retardo mental ou astrocitoma. 

Genética.  O gene NF2 está situado no braço longo do cromossomo 22  (22q12). Tem 110 kb e 17 exons e é expressado na maioria dos tecidos, inclusive cérebro. A proteína é chamada merlina e assemelha-se a proteínas que ligam a membrana celular ao citoesqueleto (actina). Admite-se que NF2 funcione como gene supressor tumoral. 

Clínica e prognóstico: variam amplamente. Há famílias com início precoce e múltiplos tumores (tipo Wishart) e outras com início tardio e limitadas a schwannomas vestibulares (tipo Gardner). 
 

Burger PC, Scheithauer BW, Vogel FS. Surgical Pathology of the Nervous System and its Coverings.  4th Ed. 2002. Churchill Livingstone, New York. 

Kleihues P, Cavenee WK (eds). Tumours of the Nervous System. Pathology and Genetics. World Health Organization Classification of Tumours. IARC Press, Lyon, 2000. 

Osborn AG. Diagnóstico Neurorradiológico. Livraria e Editora RevinteR Ltda, Rio de Janeiro, 1999. 

DiPaolo DP et al.  Neurofibromatosis type 1: pathologic substrate of high-signal-intensity foci in the brain.  Radiology 195: 721-724, 1995.