O carcinoma epidermóide (isto é, semelhante à epiderme) é constituído por células que imitam as da epiderme normal, mas têm arquitetura desorganizada, pleomorfismo, atipias nucleares e mitoses típicas e atípicas. Em áreas melhor diferenciadas  as células tentam imitar a epiderme normal, com poucas atipias e presença de corneificação. Na camada de Malpighi é possível observar desmossomos (organelas que mantêm as células unidas). Dão um aspecto estriado ou espinhoso ao contorno celular, daí o termo camada espinhosa. É comum a formação de queratina condensada no centro dos agrupamentos celulares, constituindo as pérolas córneas, indício de boa diferenciação do carcinoma epidermóide. Em áreas menos diferenciadas a corneificação é observada somente em células isoladas, ou mesmo é ausente. Há maior grau de atipias.  O índice mitótico é maior, notando-se mitoses atípicas. Na que está documentada aqui, a placa metafásica é irregular, dispondo-se em mais de um plano. 

            O grau de diferenciação histológica pode variar de uma área para outra do mesmo tumor. Habitualmente, o grau histológico de um carcinoma epidermóide é dado pelo maior grau encontrado nas várias áreas examinadas (variando de I a IV, sendo o I para o mais diferenciado e IV para o menos diferenciado), porque a área de maior grau histológico provavelmente tem o maior potencial agressivo (maior malignidade), independente de sua extensão. 

            O tumor infiltra a derme na forma de lingüetas rombudas. Porém, as margens laterais e profunda do corte estão livres de neoplasia (notar que estão pintadas de preto com tinta nanquim; ver lâmina anterior para quadro a este respeito). 

            O carcinoma epidermóide, como o carcinoma basocelular, é um dos tumores mais comuns da pele. Sua freqüência aumenta a partir da meia idade e predomina em pessoas de pele clara e em áreas da pele expostas ao sol, mas pode ocorrer em qualquer região cutânea. Ao contrário do carcinoma basocelular, que quase nunca dá metástases, o carcinoma epidermóide tende a metastatizar por via linfática para linfonodos próximos. Tumores mais agressivos podem também dar metástases hematogênicas a órgãos distantes (fígado e pulmão, por exemplo).