Doença de Lhermitte-Duclos
(gangliocitoma displásico do cerebelo)
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Página baseada em três casos, originalmente documentados em slides (filme Ektachrome 35 mm), arquivados alguns por mais de 30 anos, e aqui escaneados com 600 dpi (dots per inch). 
Para breve texto sobre síndrome de Cowden e doença de Lhermitte-Duclos, clique
Para córtex cerebelar normal em HE, LFB-Nissl e imunohistoquímica para antígenos gliais e neuronais, clique. 
Para casos recentes de doença de Lhermitte-Duclos, clique : neuroimagemneuropatologia.
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Destaques 
Caso 1. Macro.  Caráter expandido das folhas cerebelares do hemisfério à direita na foto, com desvio da linha média e deformação do IV ventrículo HE.  Comparação entre camada granulosa normal (à esquerda) e displásica, esta com neurônios grandes e irregulares (fotos no mesmo aumento) LFB-Nissl. Transição entre córtex cerebelar normal (à esquerda) e displásico, com espessamento do córtex e fibras mielínicas anômalas na camada molecular
Caso 2.  Córtex cerebelar displásico em coloração LFB-Nissl (à esquerda) e impregnação argêntica de Glees para axônios LFB-Nissl.  Detalhes do córtex displásico. Na foto, neurônios 'hipertróficos' na camada granulosa  HE.  Camada molecular com calcificações 
Caso 3.  Tomografia computadorizada com massa cerebelar hipodensa no hemisfério direito e dilatação ventricular supratentorial HE. Córtex cerebelar displásico, com camada molecular à esquerda, mostrando vacúolos, e camada granulosa HE. Córtex cerebelar normal do mesmo caso para comparação
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Caso 1
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Cerebelo, macroscopia. 

Corte axial pelo rombencéfalo atingindo a porção superior dos hemisférios cerebelares, com núcleo denteado, pedúnculo cerebelar médio e ponte. Há aumento de volume do hemisfério cerebelar esquerdo (à direita na foto), onde as folhas estão espessadas. A lesão causa discreto desvio do vermis e distorção do IV ventrículo. 

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Corte mais inferior,

atingindo o centro branco medular do cerebelo, após remoção do tronco cerebral.  Caráter espessado 'hipertrófico' e distorcido das folhas no hemisfério afetado (anatomicamente o esquerdo, aparece à direita na foto).  Embaixo, detalhe das folhas  anômalas. 

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Aspecto microscópico da camada granulosa  do córtex cerebelar, normal à esquerda, e com doença de Lhermitte-Duclos à direita, fotografadas no mesmo aumento. Abaixo, mesmas fotos em resolução original. 
Normal.    Neurônios granulosos têm núcleos pequenos, lembrando linfócitos, que se agrupam deixando espaços róseos chamados glomérulos cerebelares, que são sinapses complexas. O neurônio maior no centro é uma célula de Golgi. Para mais sobre córtex cerebelar normal, clique Lhermitte-Duclos.  A camada granulosa tem aqui arquitetura completamente diferente, sendo constituída por células volumosas, com núcleo vesiculoso, nucléolo evidente e citoplasma abundante, lembrando células de Purkinje normais. Células granulosas normais não são observadas. Há aumento do tecido entre os corpos celulares. 
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Córtex cerebelar em transição com Lhermitte-Duclos. 
 

O córtex normal à esquerda faz transição mais ou menos abrupta para o anômalo à direita. O primeiro sinal de anormalidade é o aparecimento gradual de uma camada de fibras mielínicas no meio da camada molecular. Esta rapidamente se expande para tomar toda a camada molecular. As células granulosas normais são substituídas pelas anormais, maiores, e as células de Purkinje desaparecem. 

Leptomeninge em cima, substância branca embaixo.  Corte de parafina corado por LFB-Nissl. Para procedimento técnico, clique
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Córtex cerebelar normal, aumento maior. 

Camadas molecular (com poucos núcleos) em cima, granulosa com abundantes núcleos embaixo. As células volumosas entre ambas são células de Purkinje. Para córtex cerebelar  normal em LFB-Nissl, clique

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Córtex cerebelar, início da transição 

para área com Lhermitte-Duclos. No meio da camada molecular aparecem axônios mielínicos, normalmente aí inexistentes. Outras camadas estão normais. 

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Córtex cerebelar, área de transição 

para Lhermitte-Duclos. As fibras mielínicas na camada molecular se adensam e vão ocupando extensão cada vez maior da camada molecular. 

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Córtex cerebelar, área de transição. 

 As fibras mielínicas anômalas da camada molecular têm direção radial, perpendicular à leptomeninge (em cima). As células granulosas normais (algumas ainda visíveis embaixo logo acima da substância branca) são substituídas por neurônios maiores. Células de Purkinje desaparecem (duas ainda visíveis à esquerda). 

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Córtex cerebelar,  Lhermitte- Duclos. 

Transição completou-se. No sítio da camada molecular acima, densas fibras mielínicas em sentido horizontal. Embaixo, no local da camada granulosa, população anômala de neurônios grandes e espaçados. Células de Purkinje ausentes. 

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Comparação entre córtex cerebelar normal e Lhermitte-Duclos.    Campos foram fotografados no mesmo aumento e topografia. Córtex normal à esquerda, camada molecular em cima, células de Purkinje, camada granulosa embaixo.  Na área de Lhermitte-Duclos, camada molecular ocupada por fibras mielínicas grossas; camada granulosa com neurônios grandes, com núcleo vesiculoso e nucléolo evidente, lembrando células de Purkinje. Células granulares normais e células de Purkinje 'verdadeiras' desapareceram. 
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Córtex cerebelar com Lhermitte-Duclos. 

Aqui temos o córtex cerebelar em plena área alterada. A anomalia mais evidente neste aumento é a espessa faixa de fibras mielínicas, tanto horizontais como radiais (em azul escuro) que tomou a camada molecular. Em comparação, a substância branca da folha aparece tenuemente em azul pálido. Isto deu origem ao termo 'córtex cerebelar invertido', ou seja, com a 'substância branca' próxima da leptomeninge. Observam-se também pequenos vacúolos na 
camada molecular anômala. 

Leptomeninge em cima, substância branca embaixo.  Corte de parafina corado por LFB-Nissl. 
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Caso 2
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As fotos abaixo mostram o córtex cerebelar na região afetada,  com aspectos semelhantes aos já discutidos no caso acima. À esquerda, coloração por LFB-Nissl para bainhas de mielina e neurônios. À direita, impregnação pela prata pela técnica de Glees para axônios. Na metade superior de cada foto está a camada molecular, com a rede anômala de fibras mielínicas, na maioria horizontais, paralelas à superfície, e cruzadas por fibras verticais, perpendiculares à leptomeninge.  Na metade inferior, a camada granulosa, com seus neurônios anômalos e hipertróficos.  No Glees, as fibras mielínicas da camada molecular correspondem a axônios impregnados pela prata. 
LFB-Nissl Glees
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Detalhes da camada molecular.    As baínhas de mielina vistas no LFB-Nissl encapam axônios radiais espessos, normalmente inexistentes na camada molecular. Os corpúsculos que aparecem em negro nas duas colorações são calcificações, melhor vistas no cortes corados por HE, abaixo. 
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Detalhes da camada granulosa.   Os neurônios que populam esta camada são muito maiores que os normais, têm núcleo vesiculoso de cromatina frouxa, nucléolo e citoplasma evidentes, ao contrário dos neurônios granulosos normais. Ver exemplos de normal em cerebelo canino corado por LFB-Nissl.  No Glees, há densa rede de axônios entre os neurônios anômalos. São muito mais abundantes e elaborados que em córtex cerebelar humano normal, demonstrados por neurofilamento (para exemplo, clique).  Esquerda, LFB-Nissl;  direita, Glees.
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Outra área 

de córtex cerebelar com Lhermitte-Duclos, mostrando a camada molecular densamente povoada por axônios mielínicos, chegando a assemelhar-se à substância branca normal. Daí o termo 'córtex cerebelar invertido'.   LFB-Nissl.

Para comparações com córtex cerebelar normal, ver caso acima

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Detalhe da camada molecular,

mostrando neurônios bem mais volumosos e proeminentes que os normalmente presentes nesta camada. LFB-Nissl.

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Detalhe da camada granulosa. 

Neurônios volumosos, de citoplasma globoso, núcleo vesiculoso e nucléolo evidente, em forte contraste com os neurônios granulosos normais, que são os menores neurônios do sistema nervoso central humano, lembrando linfócitos. LFB-Nissl.

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Detalhe da camada molecular, HE. 

Aqui, os axônios mielínicos são menos evidentes que nas técnicas especiais acima, mas a coloração é mais favorável para observar as calcificações na camada molecular, que aparecem como corpúsculos roxos escuros quase negros.  Calcificações são uma das feições comuns na doença de Lhermitte-Duclos. 

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Detalhe da camada granulosa, HE. 

Neurônios 'hipertróficos', como já denotado nas colorações especiais, acima. 

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Caso 3
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Fem.  18 a. 

Caso observado na Unicamp em 1997.  Tomografia computadorizada com contraste, mostrando área hipodensa no hemisfério cerebelar direito, com aspecto estriado (alternando camadas mais e menos atenuantes), com deformação do IV ventrículo secundária a aumento de volume do hemisfério cerebelar. Esta foi suficiente para causar hidrocefalia supratentorial (dilatação simétrica dos cornos inferiores dos ventrículos laterais). 

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Documentação em slides da época, 

da biópsia do material extirpado do cerebelo, corado por HE.  Mostra duas folhas cerebelares vizinhas, com leptomeninge entre elas (vasos). As camadas moleculares, mais próximas à meninge têm aspecto frouxo e vacuolado. As áreas mais periféricas (na foto) correspondem às camadas granulosas. Detalhes abaixo. 

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Detalhe da camada molecular, HE. 

Mostra os axônios mielínicos que povoam a camada molecular (pontos roxos) e numerosos vacúolos claros entre eles. 

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Detalhe da camada granulosa, HE. 

Mostra os neurônios aberrantes, volumosos, com citoplasma em quantidade variável. Os maiores têm contorno globoso, limites nítidos, com núcleo vesiculoso e nucléolo evidente. Abaixo, outros detalhes, demonstrando coexistência entre neurônios granulosos normais (pequenos) e os aberrantes volumosos. 

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Córtex cerebelar normal do mesmo caso. HE. 

Arquitetura habitual, com leptomeninge,  camadas molecular, de células de Purkinje e  granulosa, e substância branca da esquerda para a direita. 

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Controle tomográfico pós-operatório, 

mostrando craniectomia occipital direita, e normalização do IV ventrículo e cornos inferiores dos ventrículos laterais.

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Doença de Cowden e gangliocitoma displásico do cerebelo (doença de Lhermitte-Duclos). 

Definição. Doença autossômica dominante, caracterizada por múltiplos hamartomas envolvendo tecidos derivados dos 3 folhetos germinativos. Implica em alto risco de cânceres de mama, endométrio e tiróide (exceto carcinoma medular). O hamartoma clássico e patognomônico é o triquilemoma.  A doença de Lhermitte-Duclos ou gangliocitoma displásico do cerebelo, de início na idade adulta, também é considerada patognomônica.  A síndrome é causada por mutações na linhagem germinativa do gene PTEN (Phosphatase and TENsin homologue deleted on chromosome ten). Doença de Lhermitte-Duclos de início na idade adulta é altamente preditivo de mutações germinativas no gene PTEN, mesmo sem outras feições clínicas ou história familial. 

Histórico. Também chamada síndrome dos hamartomas múltiplos, a doença foi originalmente descrita na família da paciente Rachel Cowden em 1963 por Lloyd e Dennis. 

A incidência de doença de Cowden é estimada em 1 / 250.000. A maioria dos casos parece ser esporádica. A doença de Lhermitte-Duclos também é rara, mas sua incidência é desconhecida. 

Doença de Lhermitte-Duclos.

A doença de Lhermitte-Duclos apresenta-se como uma massa cerebelar composta de células ganglionares displásicas. Não é claro se é hamartomatosa ou neoplásica. No último caso, corresponderia ao grau I da OMS. 

A entidade foi descrita em 1920 independentemente por Lhermitte e Duclos na França e por Spiegel na Alemanha. Termos empregados desde então incluem hipertrofia das células granulosas do cerebelo, hipertrofia difusa do córtex cerebelar, gangliomatose do cerebelo. Cerca de 100 casos foram relatados na literatura. A associação com doença de Cowden, porém, foi descoberta bem mais recentemente.  Cerca da metade dos casos de doença de Lhermitte-Duclos são  associados à  síndrome de Cowden, que é uma constelação de múltiplas lesões verrucosas da pele, triquilemomas da face, fibromas da mucosa oral, pólipos hamartomatosos do trato gastrointestinal e tumores benignos e malignos da tiróide e mamas. 

Incidência.  A raridade dificulta estabelecer a distribuição etária. A grande maioria dos casos é identificada em adultos, mas há relatos desde 3 anos até a oitava década.  Mutações de PTEN foram identificadas em praticamente todos casos adultos mas não nos de início infantil. Isto sugere diferenças na biologia dos dois grupos. 

Clínica.  Sintomas e sinais de hipertensão intracraniana e efeito de massa, e sinais e sintomas cerebelares, incluindo dismetria. Tempo entre início dos sintomas e a intervenção cirúrgica é em média de 40 meses.  Após o diagnóstico de doença de Lhermitte-Duclos, pacientes devem ser monitorados para outros tumores, especialmente carcinoma mamário em mulheres. Outras manifestações cerebrais incluem megalencefalia em 20 a 70 % dos casos, heterotopias de substância cinzenta, hidrocefalia, retardo mental e convulsões. 

Imagem.  Arquitetura distorcida do hemisfério cerebelar afetado, com espessamento das folhas. 

Macro. A área afetada apresenta espessamento das folhas que lembra ‘hipertrofia’ e se estende às camadas profundas. Geralmente só um hemisfério é afetado, mas há casos multifocais.

Micro. A lesão, chamada de gangliocitoma displásico, causa espessamento difuso das camadas molecular e granulosa do córtex cerebelar, preenchidas por neurônios (células ganglionares) de vários tamanhos. Estas células grandes e bizarras têm morfologia e feições imunohistoquímicas semelhantes às de células de Purkinje, daí a lesão ser às vezes referida como ‘purkinjeoma’. Uma feição importante é a preservação da arquitetura, estando as folhas aumentadas, mas não obliteradas. Comumente observa-se uma camada anômala de axônios mielínicos em arranjo paralelo na parte externa da camada molecular, cobrindo a superfície da folha hipertrófica. Células espalhadas, morfologicamente compatíveis com células granulosas são às vezes observadas em região subpial ou na camada molecular. Esta arquitetura distorcida é referida como ‘córtex cerebelar invertido’ devido ao encontro de fibras mielínicas na superfície. As células de Purkinje estão rarefeitas ou ausentes. É comum haver vasos ectásicos e calcificações. Vacúolos são às vezes observados na camada molecular ou na substância branca. 

Imunohistoquímica.  Os neurônios displásicos são positivos para sinaptofisina.  Aparentemente só uma pequena população deles deriva de células de Purkinje. Perda de PTEN pode ser demonstrada imunohistoquimicamente. Atividade proliferativa é mínima ou ausente. 

Histogênese. Não está claro se a doença de Lhermitte-Duclos é hamartomatosa ou neoplásica. As feições arquiteturais sugestivas de malformação, atividade proliferativa mínima ou ausente e caráter estável da lesão apóiam a primeira hipótese.  Há, porém, raros eventos de recidiva, ou surgimento da lesão em pacientes com ressonância normal prévia. Sugere-se que as células de origem seriam os neurônios granulosos, e uma combinação de migração aberrante e hipertrofia destas células originaria as lesões. 

Genética.  A síndrome de Cowden é uma doença autossômica dominante com penetrância relacionada à idade e expressão variável. PTEN no cromossomo 10q23 é o gene que confere susceptibilidade à doença. Codifica uma fosfatase de dupla especificidade, que pode desfosforilar tanto substratos proteicos como lipídicos e tem papel no controle do ciclo celular. 

Fontes : 

  • Eberhart CG, Wiestler OD, Eng C. Cowden disease and dysplastic gangliocytoma of the cerebellum / Lhermitte-Duclos disease.   In  WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System. 4th Ed.  Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, Cavenee WK (eds).  International Agency for Research on Cancer, Lyon, 2007.  pp. 226-8. 
  • Smith TW, Folkerth RD, Poirier J, Louis DN.  Tumors of the Nervous System.  Chapter 2 in Gray F, DeGirolami U, Poirier J.  Escourolle & Poirier Manual of Basic Neuropathology.  4th Ed. Butterworth Heinemann,  Philadelphia, 2004.  pp. 36-7.
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Texto sobre doença de Lhermitte-Duclos
Casos de doença de Lhermitte-Duclos : neuroimagem, neuropatologia
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