Necrose - 2
(texto de apoio)
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NECROSE

CAUSAS  DE  NECROSE
a) Isquemia.  A causa mais comum de necrose em órgãos vitais como coração e cérebro.  A causa mais comum da isquemia é obstrução arterial por  aterosclerose. 

b) Agentes físicos

 1) Mecânicos: traumatismos, compressão (p. ex. escaras de decúbito).
 2) Calor ou frio intensos.
 3) Radiações ionizantes.
c) Agentes infecciosos. Desde virus a metazoários. 

d) Agentes químicos: ácidos e álcalis, drogas diversas. 

e) Fenômenos imunológicos


EVOLUÇÃO  DAS  NECROSES.


  1. O produto necrótico é eliminado, ou 
  2. permanece no local e se calcifica.


A eliminação pode ser:

A)  Direta (p.ex. necrose da pele), levando à formação de uma úlcera;

B)  Através de condutos naturais. P ex.  a necrose caseosa de uma região do pulmão na tuberculose é seguida por eliminação por via brônquica. A cavidade resultante chama-se caverna

C)  Através de trajetos neoformados, chamados fístulas, geralmente de causa infecciosa.  P. ex., um abscesso (coleção de pus) no subcutâneo provoca a formação de um trato fistuloso que se abre na pele. 

D)  Através de fagocitose, freqüentemente a partir da periferia. As células fagocitárias por sua vez são eliminadas por vasos linfáticos ou sanguíneos (p. ex., no cérebro, onde não há linfáticos.) 

 

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CALCIFICAÇÃO

Calcificação normal: se faz em matrizes proteicas preparadas especificamente para receber os sais de cálcio, como a matriz dos ossos. 

Calcificação  distrófica: ocorre em tecidos alterados, degenerados ou necróticos.

Exemplos:
Necrose, especialmente na necrose caseosa.
Em vasos sangüíneos com placas de aterosclerose (na íntima) e na esclerose calcificada da camada média, ou de Mönckeberg. Nesta última, múltiplos focos de calcificação em artérias de calibre médio, como a A. radial, dão sensação palpatória 'em traquéia de passarinho'. 
Em valvas cardíacas alteradas, principalmente pela febre reumática.
Em trombos assestados em valvas cardíacas, artérias ou veias (flebolitos).
Em tumores com áreas de necrose.
Em cicatrizes fibróticas e hialinizadas.

Aspecto macroscópico. A área calcificada é esbranquiçada ou amarelada e de consistência pétrea ou quebradiça. 

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Aspecto microscópico. Há deposição de grumos de material fortemente basófilo e amorfo.

Mecanismos:  Não dependem do aumento da calcemia e sim de alterações locais dos tecidos. Provavelmente, os tecidos necróticos expõem grupos fosfato, que agiriam como núcleos de deposição de sais de cálcio. Em células que estão sofrendo necrose há entrada abundante de cálcio nas mitocôndrias, onde pode reagir com fosfatos para formar fosfato de Ca++. 
 

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MECANISMOS  DA  MORTE  CELULAR   NA  ISQUEMIA
  1. Isquemia   (interrupção do suprimento de sangue)
  2. Falta do oxigênio como aceptor de elétrons na cadeia respiratória
  3. Falência da produção de ATP
  4. Falência das bombas de Na+ / K+ e Ca++ (dependem de ATP)
  5. Aumento do Ca++ no citosol 
  6. Ativação de fosfolipases intrínsecas da membrana celular (controladas pelo nível de Ca++)
  7. Hidrólise de fosfolípides das membranas 
  8. Aumento da permeabilidade da membrana celular ao Ca++ 
  9. Lesão irreversível das mitocôndrias  por excesso de Ca++
  10. Ruptura da membrana externa da célula
  11. Morte celular 
PARADA DA PRODUÇÃO DE ATP.
O primeiro efeito da isquemia é a redução da fosforilação oxidativa nas mitocôndrias, porque o oxigênio é o aceptor final de elétrons na cadeia respiratória. A parada da cadeia respiratória paralisa a ATP sintetase interrompendo a produção de ATP. 

Com a falta de ATP pára a bomba de sódio da membrana plasmática causando entrada de sódio e água no citoplasma (alteração vacuolar). Esta é reversível se o aporte de oxigênio for restabelecido.

PAPEL DO ÍON  CÁLCIO
Mais importantes são os efeitos da falta de ATP sobre as bombas de cálcio localizadas na membrana celular,  mitocôndrias e retículo endoplasmático. 

O íon Ca++ tem papel fundamental na homeostase celular. Como é usado como segundo mensageiro, sua concentração intracelular é rigidamente controlada e cerca de quatro ordens de grandeza (10.000 vezes) inferior à concentração nos líquidos extracelulares. A concentração de Ca++ no citosol é 10-7 M, e fora da célula 10-3 M. 

  • A membrana externa da célula funciona como barreira à difusão passiva, mas é indispensável o transporte ativo contínuo do Ca++ para fora da célula, o que é feito por ATPases. 
  • O retículo endoplasmático armazena Ca++ em compartimentos. Uma Ca++ ATPase constitui  90% da proteína de membrana desta organela. O Ca++ é liberado no citosol só em mínimas quantidades para mediar funções, como a contração muscular, e logo é bombeado novamente para dentro do RE. 
  • As mitocôndrias são também ávidas acumuladoras de Ca++.  Normalmente,  90% do Ca++ intracelular está nas mitocôndrias na forma de fosfato de cálcio. Há uma bomba de Ca++ na membrana interna da mitocôndria que utiliza o gradiente de prótons, com absoluta prioridade  sobre outras atividades, inclusive sobre a síntese de ATP. Se a concentração de Ca++ no citosol aumenta, as mitocôndrias são capazes de acumular até 50 vezes mais Ca++ do que a quantidade normal.  Para isso, uma maior parcela do gradiente de prótons é usada para bombear Ca++, sobrando menos para a ATP sintetase.
PAPEL  DAS  FOSFOLIPASES  DE  MEMBRANAS
Uma das importantes conseqüências do aumento da concentração de Ca++ no citosol  é a ativação de fosfolipases de membrana. Estas enzimas, que fazem a renovação dos fosfolípides das membranas, são controladas pela concentração de Ca++, e podem causar grande dano se ficam hiperativas. 

A degradação acelerada da membrana plasmática causa um grande aumento da permeabilidade ao Ca++ extracelular.  Aqui se encontra o divisor de águas entre a reversibilidade e a irreversibilidade das alterações que levam à necrose.  A entrada de Ca++ na célula passa a um ciclo vicioso explosivo, em que mais Ca++ aumenta ainda mais a permeabilidade da membrana e esta facilita ainda mais a entrada de mais Ca++. 

O Ca++ excessivo vai sendo capturado pelas mitocôndrias até a saturação completa destas, onde forma cristais insolúveis com os fosfatos essenciais às trocas energéticas no interior da organela. 

RUPTURA  DA  MEMBRANA  PLASMÁTICA
O evento final é a ruptura da membrana celular. Segue-se escape de metabólitos importantes, inclusive enzimas, que podem ser detectadas no meio extracelular, como a creatina quinase no infarto do miocárdio.  Há perda de DNA, RNA, proteínas e glicogênio. Ocorre também  desnaturação, coagulação e insolubilização das proteínas celulares devido às condições anormais de pH e ambiente iônico.

NECROFANEROSE

a) No núcleo. A cromatina contém DNAses e proteases. O DNA, com perda do suporte das proteínas (histonas), é despolimerizado a oligonucleotídeos. Grupos fosfato ficam disponíveis para se ligar a corantes básicos (hematoxilina), daí a forte basofilia inicial do núcleo após a necrose (picnose). Posteriormente, a despolimerização continua até mononucleotídeos. Fosfatases liberam os grupos fosfato, que se difundem. O resultado é a perda da basofilia nuclear, a cariolise

b) No citoplasma. A perda da leve basofilia normal do citoplasma (passando a eosinofilia) é devida à digestão dos ácidos nucleicos citoplasmáticos, principalmente o RNA dos ribossomos. 

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