Carcinoma  neuroendócrino  metastático

 
HE
Tumor constituído por pequenas células indiferenciadas, em arranjo sólido, com áreas de necrose. Em áreas, as células são alongadas e formam grupos compactos e arredondados (arranjo alveolar). 
Em outras áreas, as células são arredondadas, e dispostas de forma difusa e uniforme, lembrando o aspecto de um linfoma.  Figuras de mitose e células em apoptose são freqüentes. 
Para uma célula em apoptose vista em microscopia eletrônica, clique aqui.

IMUNOHISTOQUÍMICA
Cromogranina
NSE
SNF
AE1AE3. A positividade para pancitoqueratina denota a natureza epitelial das células neoplásicas.
VIM. Positiva nos vasos, negativa nas células neoplásicas. 

MICROSCOPIA   ELETRÔNICA
Carcinoma neuroendócrino: núcleos irregulares, com contorno tortuoso, alguns com profundas indentações; nucléolos evidentes; citoplasma heterogêneo. 
(Muitas das vesículas claras vistas neste aumento são mitocôndrias tumefeitas devido à anóxia durante a retirada do fragmento, antes da fixação, portanto, um artefato).
Em maior aumento, chamam a atenção grânulos negros, cujo número varia de célula a célula, e que consistem de vesículas secretórias. Os limites celulares são nítidos e não se observam junções intercelulares (como, por exemplo, desmossomos). As células são intimamente justapostas sem colágeno ou outro material intersticial entre elas. 
Vesículas secretórias são oriundas do retículo endoplasmático via complexo de Golgi. Contêm material produzido pela célula para liberação por exocitose. O centro é muito eletrodenso devido à alta concentração durante a maturação da vesícula. A membrana que circunda a vesícula se funde com a membrana celular durante o processo de exocitose (este, não demonstrado aqui). 
Células em apoptose são observadas facilmente no presente material. 
A célula sofre retração global e a cromatina condensa-se sob a membrana nuclear. Posteriormente, a célula fragmenta-se, formando os corpos apoptóticos (estágio não observado nesta foto). 

 
Comentários sobre o diagnóstico diferencial.  Trata-se de caso pouco comum. 

Inicialmente, em HE, foram consideradas três possibilidades: PNET (tumor neuroectodérmico primitivo), metástase de neoplasia pouco diferenciada e linfoma. 

Linfoma.  A possibilidade de linfoma foi afastada já na HE pelo aspecto de células alongadas em arranjo alveolar (que é próprio de carcinomas indiferenciados). Mesmo assim, foram investigados os antígenos CD3 (pan-T), CD20 (pan-B) e CD30 (para linfoma de Hodgkin, carcinoma embrionário e alguns linfomas não-Hodgkin, especialmente os anaplásicos), que resultaram todos negativos. 

PNETs primários do SNC são raros, à exceção do meduloblastoma.  Rorke et al. (2000), de uma série de 178 PNETs cerebrais, observou 10 casos supratentoriais (5,6%). A idade variou de 4 semanas a 10 anos, com média de 5,5 anos. A idade de nosso paciente é 25 anos. 

Do ponto de vista imunohistoquímico, as células neoplásicas no presente caso são reativas para três antígenos próprios de neurônios,  NSE, cromogranina e sinaptofisina, indicando linhagem neuroectodérmica. 

A reação para CD-99, uma glicoproteina presente na maioria dos  tumores periféricos embrionários, inclusive PNETs, resultou negativa.  Gyure et al. (1999), estudando 8 casos de PNETs supratentoriais com idades variando entre 2 meses e 40 anos, observou negatividade para CD99 em todos os casos.  Este resultado sugere diferenças patogenéticas entre PNETs centrais e periféricos. 

Por outro lado, as células neoplásicas reagiram de forma intensa e difusa para AE1AE3 (pancitoqueratina), sendo várias com padrão dot.  É conhecido que alguns PNETs fora do SNC apresentam positividade para queratina. Esta foi descrita em 10 de 50 casos de sarcoma de Ewing/PNET (Gu et al., 2000).  Contudo, expressão de queratinas não é descrita em PNETs primários do SNC (Rorke et al., 2000), inclusive meduloblastomas (Giangaspero et al., 2000). 

Assim, concluímos que a neoplasia no presente caso  reune os critérios para um carcinoma neuroendócrino.  Como não conhecemos relatos de casos primários deste tipo de tumor no SNC, acreditamos que a neoplasia é muito provavelmente metastática.  Possíveis sítios primários incluem nasofaringe e brônquios. Até o momento, ao que sabemos, não foi detectado um foco primário. 

Do ponto de vista ultraestrutural, a presença de vesículas secretórias (ou grânulos de neurosecreção) em muitas células confirma um tumor de linhagem neural, embora possam ocorrer tanto em PNETs primários (como o neuroblastoma do SNC), como em carcinomas neuroendócrinos. 

Referências. 

  • Giangaspero F, Bigner SH, Kleihues P, Pietsch T, Trojanowski JQ: Medulloblastoma. in Kleihues P, Cavenee WK (eds): Tumours of the Nervous System. Pathology and Genetics.  IARC Press, Lyon, 2000.  pp.129-37. 
  • Gu M, Antonescu CR, Guiter G, Huvos AG, Ladanyi M, Zakowski MF: Cytokeratin immunoreactivity in Ewing's sarcoma: prevalence in 50 cases confirmed by molecular diagnostic studies.  Am J Surg Pathol  24:410-6, 2000.
  • Gyure KA, Prayson RA, Estes ML. Extracerebellar primitive neuroectodermal tumors: a clinicopathologic study with bcl-2 and CD99 immunohistochemistry.  Ann Diagn Pathol.  3:276-80, 1999. 
  • Rorke LB, Hart MN, McLendon RE: Supratentorial primitive neuroectodermal tumour (PNET). in Kleihues P, Cavenee WK (eds): Tumours of the Nervous System. Pathology and Genetics.  IARC Press, Lyon, 2000.  pp.141-4. 


Agradecimentos ao  Dr. Leandro Luiz Lopes de Freitas e à Profa. Eliana Maria Ingrid Amstalden por comentários e sugestões úteis na condução deste caso. 


 
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