A camada medular da supra-renal difere em origem, estrutura e função da camada cortical. É composta de células neuroendócrinas especializadas, originadas da crista neural, chamadas células cromafins. Isto se deve à cor marrom escura que tomam quando expostas ao bicromato de potássio, um componente do líquido fixador de Zenker. A reação ocorre com catecolaminas no citoplasma, que são oxidadas pelo bicromato originando pigmentos. 

As células da medular da adrenal secretam catecolaminas em resposta a estímulos vindos de fibras pré-ganglionares do sistema nervoso simpático. A principal catecolamina secretada é a adrenalina, em quantidade quatro vezes maior que a noradrenalina. A noradrenalina funciona como um neurotransmissor local, principalmente em neurônios simpáticos pós-ganglionares, e só pequenas quantidades entram na circulação. Já a adrenalina é secretada pelas células da medular da adrenal diretamente no sangue e, através de receptores, desencadeia respostas em vários órgãos como o coração e vasos. 

Paragânglios.  Células neuroendócrinas semelhantes às da medular da adrenal ocorrem em várias localizações e, junto com a medular da adrenal, constituem o sistema dos paragânglios, alguns ligados ao sistema nervoso simpático e outros ao parassimpático. 

Atualmente dividem-se os paragânglios extraadrenais segundo sua situação anatômica:
a) Paragânglios da região da cabeça e pescoço (às vezes subdivididos em branquioméricos e intravagais)  e
b) Paragânglios aórtico-simpáticos. 

Os paragânglios da região da cabeça e pescoço estão associados ao sistema parassimpático, e estão localizados próximos aos grandes vasos e nervos da cabeça e do pescoço. Têm função primária de quimiocepção, mediando alterações reflexas na função cardiovascular e respiratória em resposta a alterações na composição do sangue arterial, como concentração de O2, CO2 e pH. 
Destes, a principal massa de células constitui o corpo carotídeo, localizado no aspecto medial da bifurcação da A. carótida comum de cada lado.  Juntos, os corpos carotídeos pesam cerca de 12 mg apenas.  Microscopicamente, são compostos por dois tipos de células, as células principais ou glomus tipo I e as células sustentaculares ou glomus tipo II.  As células principais têm origem na crista neural e são bem demonstradas por NSE e cromogranina,  e as sustentaculares por proteína S-100, que também cora as células de Schwann. 
Os outros paragânglios da região da cabeça e pescoço são microscópicos, aproximadamente com o tamanho de um lóbulo de um corpo carotídeo. Entre estes estão os paragânglios da adventícia do bulbo da veia jugular, e paragânglios associados ao nervo vago na região rostral, junto ao gânglio nodoso. Há ainda os  corpos aórticos, os gânglios júgulo-timpânicos, e agrupamentos menores na cavidade oral, nariz, nasofaringe, laringe e órbita.

A cadeia aórtico-simpática está associada com os gânglios simpáticos e se distribuem ao longo da aorta abdominal. Incluem os chamados órgãos de Zuckerkandl, junto da bifurcação da aorta. 

O maior componente deste grupo corresponde à camada medular da adrenal, onde se originam os feocromocitomas.  Este termo se restringe aos tumores desta origem, embora haja tumores extraadrenais morfológica- e funcionalmente idênticos.

Os tumores originados nos paragânglios extraadrenais são chamados paragangliomas e ocorrem em duas localizações anatômicas, como os paragânglios que lhes dão origem: 

a) Paragangliomas relacionados aos grandes vasos da cabeça e pescoço – os mais comuns são os originados nos corpos carotídeos, e os paragangliomas vagais e júgulo-timpânicos, estes situados na base do crânio.  São conhecidos como paragangliomas não cromafins e habitualmente não liberam catecolaminas, embora haja casos documentados com secreção excessiva destas. Como as células que lhes dão origem normalmente são sensíveis aos níveis de oxigênio, CO2 e pH nos vasos adjacentes, esses tumores são também chamados de quemodectomas, mas não há evidência que os tumores em si tenham esta propriedade. 

b)  Paragangliomas paravertebrais, originados na cadeia aórtico-simpática, e na bexiga (raro). Têm conexões com o sistema simpático e dão reação cromafim. Cerca de metade elaboram catecolaminas, como os feocromocitomas. 

Os paragangliomas são de modo geral raros, ocorrem mais na 6ª. década, habitualmente esporádicos. Podem ser parte da síndrome MEN2 (multiple endocrine neoplasia) e, neste caso, múltiplos, bilaterais e/ou simétricos. Apesar do aspecto histológico pouco agressivo freqüentemente recidivam e metastatizam, e cerca de 50% eventualmente são causa de óbito. Não é possível prever o comportamento biológico a partir do aspecto histológico. 

O tumor de corpo carotídeo é o protótipo de um paraganglioma parassimpático. Origina-se próximo à bifurcação da A. carótida comum e freqüentemente a envolve. O tamanho geralmente não excede 6 cm. Ao corte são róseos a pardacentos. Microscopicamente, são compostos de ninhos de células poligonais (Zellballen), ditas células principais (chief cells), delimitados por trabéculas de tecido fibroso que contém capilares e as chamadas células sustentaculares. As células principais têm citoplasma eosinófilo granuloso e núcleos arredondados. Geralmente há pouco pleomorfismo ou mitoses. 

Colorações.  O padrão lobular é melhor revelado na impregnação pela prata para fibras reticulínicas, e imita o padrão organóide dos paragânglios normais. A impregnação pela prata pela técnica de Grimelius pode mostrar pequenos grânulos citoplasmáticos argirófilos. 

Imunohistoquímica.  As células principais são positivas para NSE e cromogranina. S-100 cora as células sustentaculares e pode ajudar no diagnóstico diferencial com o carcinoma medular da tiróide e o carcinoma neuroendócrino de laringe.  Células sustentaculares também podem ser positivas com GFAP. Positividade para citoqueratina tem sido relatada e pode ser um problema para o diagnóstico diferencial. 

Com microscopia eletrônica, observam-se nos paragangliomas, tanto de cabeça e pescoço como nos paravertebrais (do tipo simpático), grânulos do tipo neuroendócrino, ou seja, vesículas de centro denso em número variável, com diâmetro variando entre 120 e 250 nm, geralmente redondas e regulares. A morfologia destas pode variar, não sendo em si indicativa de armazenamento de um hormônio em particular. 

Paragangliomas de outros locais na cabeça e pescoço não são substancialmente diferentes dos de corpo carotídeo quanto à morfologia.  Paragangliomas vagais (originados mais acima no pescoço na região do gânglio nodoso do vago) e paragangliomas júgulo-timpânicos têm predileção pelo sexo feminino e envolvem a base do crânio. 

Paragangliomas paravertebrais, originados na cadeia aórtico-simpática. 

Os paragânglios extraadrenais do sistema neuroendócrino símpato-adrenal estão distribuídos ao longo do eixo paravertebral ou paraaórtico, do pescoço à pelve, em alinhamento com as cadeias simpáticas.  Na vida fetal, esses paragânglios são mais conspícuos que no adulto, e sobresaem-se inclusive à futura medular da adrenal.  Incluem os chamados corpos aórticos ou órgãos de Zuckerkandl, que sofrem regressão na primeira década da vida, restando no adulto apenas como vestígios. 
Os paragangliomas originados neste sistema podem ocorrer em qualquer ponto desde o pescoço à pelve (p. ex, bexiga).  Uma localização incomum é o canal espinal, incluindo a cauda eqüina. 
Macroscopicamente, paragangliomas do abdômen podem medir de 6 a 20 cm, e ter áreas de necrose e hemorragia. Histologicamente podem ser semelhantes aos da cabeça e pescoço com padrão alveolar (pequenos ninhos bem delimitados de células ou Zellballen). Contudo, um padrão de faixas anastomosantes ou trabecular é mais característico. Pode também haver um padrão difuso ou sólido, e fusocelular.  O padrão vascular é ‘endócrino’, ou seja, a grande maioria das células está em imediata proximidade de um capilar. 

Células semelhantes a neurônios (ganglion-like cells) podem estar presentes em alguns paragangliomas extraadrenais. Quando estas são acompanhadas de um estroma fibrilar lembrando neurópilo, o tumor pode parecer-se focalmente com um neuroblastoma ou ganglioneuroblastoma e é referido como feocromocitoma/ganglioneuroma composto. Esses tumores refletem o fenótipo plástico de células em cultura, bem como a íntima relação entre os sistemas nervoso e endócrino. A embriogênese comum a partir da crista neural pode explicar essa coexistência. 

O chamado paraganglioma gangliocítico é um tumor raro, que tem morfologia mista de ganglioneuroma e paraganglioma.  É composto por células epitelióides em padrão endócrino, células fusiformes (lembrando células de Schwann) e células ganglionares (células com morfologia de neurônios maduros).  As células epitelióides estão arranjadas em ninhos ou trabéculas com morfologia semelhante à de um paraganglioma.  Já as células fusiformes e ganglionares imitam um ganglioneuroma. Este tumor é mais comum na segunda porção do duodeno entre a mucosa e a camada muscular, próximo à ampola de Vater, e poderia representar um hamartoma ou coristoma, pois incorpora células de origem pancreática. 

Há casos de paraganglioma gangliocítico relatados na cauda eqüina.  Admite-se que a origem poderia ser de neuroblastos periféricos residuais que ficam dormentes na região da cauda eqüina e que têm potencial de diferenciar-se tanto em células ganglionares como em células quimioreceptoras. Embora o tumor tenha as feições estruturais e imunohistoquímicas de um tumor neuroendócrino, deve ser distinto dos paragangliomas extraadrenais, que geralmente não têm um componente de células fusiformes e células ganglionares. 

Paragangliomas da cauda eqüina.  São tumores raros, intradurais extramedulares, com adesão ao filo terminal ou raízes. Ocorrem da 4ª  – 7ª décadas. Alguns mostram diferenciação neuronal e podem representar paragangliomas gangliocíticos. A IH é semelhante à dos outros paragangliomas, e células sustentaculares podem ser identificadas com S-100. 

Extraído de 

Robbins & Cotran, Pathologic Basis of Disease. 7th Ed.  Kumar V, Abbas AK, Fausto N (eds). Elsevier, Saunders, Philadelphia, 2005. 

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Lack EE. Tumors of the autonomic nervous system (including paraganglia).  Chap. 28 in Fletcher CDM (ed), Diagnostic Histopathology of Tumors. 2nd Ed.  Churchill Livingstone, Edinburgh, 2000.  pp. 1713-22.

Llena J, Wisoff HS, Hirano A.  Gangliocytic paraganglioma in the cauda equina region with biochemical and neuropathological studies.  J. Neurosurg. 56: 280-2, 1982. 

Russell DS, Rubinstein LJ. Pathology of Tumours of the Nervous System. 5th Ed. Edward Arnold, London, 1989. pp.963-7.